脉冲释药微丸口服给药系统的研究进展

杨宗发，江尚飞，张荣发

(重庆医药高等专科学校，重庆 400030)

脉冲释药系统(pulsatile drug delivery system，PDDS)是根据时辰药理学原理，按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放有效治疗量药物的一种剂型，又被称为脉冲释放系统(pulsed release system)、时间控制突释爆炸系统(time－controlled explosion system)、定时释药系统(time－controlled system)、定时钟系统(time clock system)等[1－2]。脉冲式药物传输系统可实现定时或定位释放药物，能充分发挥药物疗效，减少毒副作用，减少每日给药次数，提高患者的顺应性。目前脉冲释药系统的候选药物多集中于如心血管药、平喘药、胰岛素、H2受体阻滞剂、免疫调节剂、激素替代药、癌症化疗药和计划生育药等，已开发出各种脉冲口服(片剂、胶囊等)、注射和埋植给药制剂[3－5]。国内外对缓控释微丸的研究日益成熟，但目前脉冲释药微丸研究方面还处于起步和探索阶段。

1 微丸的优势

微丸(pellets)是指直径小于 2.5 mm(或 0.5 ～ 1.5 mm)的各类丸剂，可根据不同需要将其制成缓释或控释制剂，也可进一步压制成片剂、胶囊剂等。与片剂相比，微丸具有如下优点:生物利用度高，胃肠道的刺激性小;可得到理想的释药速率，达到预期的血药浓度，取得理想疗效;准确预测药物释放动力学，且重现性好;体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性好;适合复方制剂的配伍，可改善药物稳定性，提高疗效，降低不良反应，便于质量控制和含量测定。

2 脉冲释药微丸给药系统

2.1 单脉冲

单脉冲释药微丸口服给药系统是药物经过一次4～6 h左右的时滞，药物迅速释放出来，达到治疗目的的一种给药系统。这也是目前脉冲释药微丸研究的热点。

余超等[6]考察溶胀层和控释层用量对时滞的影响时发现，时滞随溶胀层的增加而减少，随控释层的增加而增加，同时溶胀层材料的种类不同会影响药物释放的方式。Mohamad等[7－8]发现，交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)具有较大的溶胀性，在碱性条件下羧基为离子形式，可快速水化膨胀，作为溶胀层可使药物在时滞后快速而完全地释放;而在酸性条件下羧基为分子形式，水化膨胀能力减弱，时滞长短呈pH依赖性。而低取代羟丙基纤维素(L－HPC)和羧甲基淀粉钠(Explotab)则使药物时滞后的释放缓慢而持续。

Narisawa等[9]开发的有机酸诱导，是另一种脉冲微丸的制备方式，由有机酸层和时滞层构成，有机酸层根据需要可选择酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸等，时滞层选用低渗透性丙烯酸树脂(Eudragit RS)。时滞阶段水分缓慢通过时滞层将有机酸溶解，溶解的有机酸以分子型和解离型形式存在。分子型可进入高分子材料的疏水部分，增加衣膜的柔韧性;解离型则与Eudragit RS中的季铵盐基团产生静电结合，形成新的离子环境。两种机制都促进了衣膜的水合作用，大大增加其渗透性，形成时滞后药物的快速释放。

Ensslin等[10]将聚醋酸乙烯(PVAc)∶聚乙烯醇－聚乙二醇(PVA－PEG)以9∶1混合，发现包衣增重20%时模型药物氯苯那敏呈现时滞2 h后连续3 h缓释的S型释放曲线。药物释放主要是时滞阶段水分单向渗透进入丸芯内，药物逐渐溶解形成渗透压，内外压差增大至一定程度，药物就在渗透压作用下穿过衣膜而释放。

2.2 双脉冲

双脉冲释药微丸口服系统是药物经过两次时滞后，分别迅速释放药物，以达治疗目的的一种给药系统。双脉冲具有释药迅速、剂量低、双时释药等特点，有望为失眠症的治疗提供更具优势的治疗方案。

谢齐昂等[11]将50%的交联羧甲基纤维素钠(CCMC－Na)和药物用挤出滚圆法制备成具高度膨胀性能的爆破型载药丸心，用流化床技术包衣增重6%光洁化微丸表面，用乙基纤维素水分散体控释包衣增重22%制备成单脉冲微丸，在单脉冲微丸表面加载含药层，并以薄膜包衣增重2%制成的双脉冲微丸，结果第1脉冲剂量在时滞30 min后溶出完全，第2脉冲剂量在时滞150 min后释药。同时明确了微丸释药的影响因素，载药丸心内交联羧甲基纤维素钠的用量和光洁化处理的增重与第2脉冲剂量的 t0.9有关，单脉冲微丸表面加载含药层，双脉冲微丸表面的薄膜包衣会使得迟滞的开始时间点后延，但不影响迟滞时间以及第2脉冲剂量的 t0.9，薄膜包衣会造成第1脉冲剂量的 t0.9略微增加，但影响不显著。

3 脉冲微丸释药机理

3.1 膜控型微丸

膜控型微丸由丸芯和其外包裹的缓控释高分子聚合物半透膜组成，利用渗透压原理或衣膜材料的溶胀爆破特性使药物从膜内缓慢向外扩散。通过调节衣膜材料的种类、用量以及在包衣材料中加入水溶性小分子物质等来调整衣膜的组成，并以此来调节膜控型微丸的释药速率，达到定时、定位、定速释药的目的。Lecomte等[12]采用肠溶材料Eudragit RL和胃肠不溶性材料EC以一定比例混合作为包衣材料，主要通过调整Eudragit RL和EC的比例来调节药物的释放规律。王荣梅等[13]制备了单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，采用挤出滚圆法制备载药丸芯，低取代羟丙基纤维素与羟丙基甲基纤维素以一定比例混合作为内包衣层，乙基纤维素水分散体为外包衣层制备的脉冲控释微丸，当内包衣层增重为15%和外包衣层增重为13%时，达到了时滞为5 h、时滞后1.5 h累积释药80%以上的脉冲释药效果，药物释放情况不受pH的影响。

3.2 骨架型微丸

骨架型微丸由药物和阻滞剂混合制备而成。常用阻滞剂有亲水性凝胶类和水不溶性高分子聚合物、蜡质、脂肪类物质。亲水性凝胶骨架微丸与水形成黏稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散;用蜡质、脂肪类或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸，先被胃肠液溶蚀，分散成小的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀－分散－溶出过程。影响释药速率的主要因素是微丸的孔隙率和药物自身的物化特性。

3.3 膜控骨架结合型微丸

膜控骨架结合型微丸是在骨架微丸的基础上进一步包衣制备而成，可从更多的角度来控制药物释放。首先，可通过骨架材料的选择控制药物释放，对于水易溶性药物，常加入一些水不溶性填充剂来控制其释放速率;对于水不溶性药物，可以在骨架材料中加入水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂，使药物首先分散成小颗粒，再进一步释放出来，也可加入一些在液体环境下可产生较强渗透压的物质如糖类，利用渗透压原理促使药物扩散出来;其次，可通过选择衣膜材料的种类、用量以及在包衣材料中加入水溶性小分子物质等来控制药物释放。

4 展望

人体的生物节律有其独特性、严谨性和规律性，依据这些规律以及病理生理特征而研制的脉冲释药微丸口服给药系统，经过一段时间的发展，虽大部分仍处在试验探索阶段，但这些制剂技术的出现为临床寻求理想的治疗效果提供了诸多新方法和新思路，也代表着未来给药系统设计的发展方向。

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