自发性脑出血早期血肿扩大危险因素最新研究进展

陈英道综述， 石胜良审校

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)即原发性非外伤性脑实质内出血，也称自发性脑出血，是一种危害最严重的急性脑卒中类型，其死亡率和致残率高，特别是早期血肿扩大更使病情加重。

脑出血早期血肿扩大是指脑出血病程中由于持续活动性出血而使血肿不断扩大的现象与过程，目前尚无统一的判定标准。Fujii等［1］提出的标准是血肿体积超过原有体积的50%或血肿增加 ＞20ml。Kazui等［2］依照血肿扩大1.4倍或12.5ml作为血肿扩大的标准。Brott等［3］认为，血肿体积增加33%，可判定血肿扩大。

目前比较通用的标准为:血肿体积增加33%或12.5ml为血肿扩大。Qureshi等［4］认为，血肿持续扩大是脑出血后最初3h内神经功能恶化乃至死亡最主要的原因。因此，积极研究并了解影响ICH早期血肿扩大的危险因素，从而达到早期发现、早期干预的目的，显得尤为重要。

1 血肿扩大与发病距首次CT检查时间有关

许多研究表明，从发病至首次CT检查的时间间隔与脑出血早期血肿增大显著相关。通过头部CT扫描进行的回顾性研究表明［5］，脑出血发病后3h内复查CT，有24%的患者可见血肿扩大;3～6h复查CT，有11%的患者可见血肿扩大;6～24h复查CT，仅有5%的患者可见血肿扩大;而24h后出现血肿扩大非常罕见，随着从发病到首次头部CT扫描时间间隔的延长，血肿增大的发生率逐渐下降。这是由于活动性出血的持续时间通常较短，多发生在发病6h内，6h后出血趋于稳定。当然，间隔时间不应理解为血肿增大的危险因素，只是因为首次CT检查时间过晚使许多患者在CT检查时的血肿增大现象已经停止。不过，发病时间可作为一个很有用的血肿增大预测指标。

2 血肿形态、基线体积和部位

2.1 脑出血血肿形态 血肿形态以不规则形最易发生血肿扩大，圆形、椭圆形次之，肾形少见。Fujii等［1］的研究发现，不规则血肿形态是血肿扩大的独立预测因素。血肿形态不规则者血肿增大发生率是规则者的2倍。不规则血肿常提示多处小动脉活动性出血。不规则血肿的张力较小，可能对破裂血管压迫止血力弱，所以易产生血肿继续扩大。

2.2 脑出血基线体积 Broderick等［6］对脑出血的前瞻性研究发现，较大的基线脑出血量可能与血肿扩大相关，基线出血量＜20ml的患者早期血肿扩大发生率为22.3%，而基线出血量≥20ml的患者早期血肿扩大发生率为33.6%。出血量超过20ml者血肿易扩大，是因为出血量大多为较大的血管破裂，出血不易止血，或血栓暂时堵住破裂的血管，由于患者的血压波动，加上躁动，很容易导致血栓脱落，从而使血肿扩大;其次是由于周围受到血肿压迫的血管变性、坏死、破裂出血导致血肿扩大。但Ohwaki等［7］在对最高的收缩压、基线血肿体积、GCS等因素进行logistic回归分析却得出基线血肿体积与血肿扩大呈负相关。两者之间相关性尚需进一步研究证实。

2.3 脑出血部位 Bae［8］研究发现脑出血血肿扩大主要发生于丘脑、壳核，发生于皮层下者罕见。Brott等［3］发现丘脑、壳核出血时血肿扩大发生率较其他部位高，而靠近外囊部位的血肿扩大则很少出现，其中丘脑血肿扩大发生率高达50%，主要是与该部位的血肿邻近脑室系统，脑室支持较实质弱，易于破入脑室或局部有更大的顺应性，相对增大了局部压力梯度而更难于止血有关。

3 高血压

许多研究提示，血压升高与血肿扩大相关，尤其是收缩压升高［9～11］。Fujii等［5］观察 627 例 ICH 患者发现，随着收缩压升高，血肿扩大发生率显著增高，当收缩压在200～250mmHg之间时，血肿扩大的发生率为17%;收缩压≥250mmHg时，发生率增至36%。Ohwaki等［7］回顾性分析了76例高血压性脑出血患者后发现，最大收缩压与血肿扩大呈独立相关，收缩压≥160mmHg可以显著增加血肿扩大的发生率。Lim等［12］通过一项880例自发性ICH患者的回顾性研究得出结论，认为ICH患者24h内舒张压水平的增高是影响患者早期血肿扩大的主要因素。然而，也有许多研究表明，血压升高与血肿扩大无显著相关性，不是继续出血的独立危险因素［13］。Brott等［3］认为，由于 ICH 患者入院后普遍接受抗高血压治疗，因此才出现血肿扩大与高血压之间关系不明确的结果。可见，高血压对于ICH早期血肿扩大的影响，仍有待进一步证实。

4 使用抗血小板及抗凝药物

长期服用阿司匹林等抗血小板药［14］或抗凝药［15］预防心脑血管病的患者，一旦发生ICH，很容易出现血肿扩大。很多研究也表明ICH之前长期口服抗血小板药物的患者，发生ICH后易血肿扩大，认为发病前长期使用抗凝及抗血小板药物是引起ICH患者早期血肿扩大的独立影响因素。Kuwashiro等［16］对一组长期服用华法林的ICH患者(41例)与未服用华法林的对照组(323例)进行研究，发现长期服用华法林组的ICH患者入院时的出血量及ICH后早期血肿扩大的几率、以及死亡率均明显高于对照组。ICH本身对凝血系统的影响极其微弱，在出血活动期，即使应用如凝血酶一抗凝血酶复合物等敏感性标记物也很难测出，因此抗血小板及抗凝药物的使用可能是脑出血早期血肿扩大的危险因素。

5 脑出血早期使用甘露醇

ICH早期大量使用甘露醇后，脑组织间压力梯度迅速增大，脑组织对血肿的支撑力骤降，从而加重活动性出血，使血肿进一步扩大［17］。甘露醇诱发早期血肿扩大的机制可能为:(1)ICH后一定程度的颅内压增高对继续出血有压迫抑制作用，不适当应用甘露醇可能会导致压迫止血作用减弱，尤其是早期活动性出血尚未完全停止时更易诱发血肿扩大;(2)ICH后血肿与其周围脑组织之间形成一定的压力阶差，甘露醇仅可使血肿以外的脑组织脱水，致血肿与脑组织间的压力梯度增大，促使早期血肿扩大;(3)甘露醇可通过破裂及渗透性增强的血管漏至血肿周围，通过渗透作用，使血肿进一步扩大;(4)由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性ICH。ICH早期病情恶化主要是血肿扩大所致，故ICH早期，特别是24h内，脑水肿并不严重，除非存在急性脑疝倾向，否则不宜大量应用甘露醇［18］。

6 饮酒、肝、肾功能异常

6.1 饮酒、肝功能异常 Fujii等［19］对627例ICH患者进行分析，发现血肿扩大组中不饮酒、少量饮酒及大量饮酒的比例分别占8.6%、15.3%、25.0%，表明早期血肿扩大的发生率随酒精消耗量的增加显著增大。酗酒史是颅内血肿扩大的首要危险因素，酗酒患者颅内血肿扩大是非酗酒患者的3.12倍［20］。可能是因为长期大量饮酒导致肝功能异常，引起凝血系统功能失常，如血液的低凝状态、血小板聚集性降低等。因此，大量饮酒及肝功能异常可视为早期血肿增大的影响因素［19］。

6.2 肾功能异常 肾功能异常更易发生血肿扩大，可能的原因为:肾脏分泌肾素、血管紧张素，是水钠代谢的重要器官，肾功能不全，导致了血压升高，使血小板、凝血机制、血管紧张素II的形成及血管功能发生异常。Broderick等［21］肌酐水平与血肿扩大呈正相关，但仍需进一步研究证实。

7 血糖升高

唐洲平等［22］回顾性分析225例ICH患者血糖情况，发现ICH血肿扩大与患者入院后血糖升高具有显著相关性。但是，刘青蕊等［23］对299例ICH患者的前瞻性研究结果并不支持这种观点。因此，血糖与血肿扩大的相关性还有待进一步研究。

8 血管损伤

Silva等［24］对183例发病12h内的原发性半球ICH患者进行前瞻性研究发现，患者血浆白细胞介素(interleukin，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF-α)、基质金属蛋白酶(matrixx metallopro-teinase，MMP-9)和 C-纤连蛋白(fibronectin，FN)浓度显著增高，并发现C-FN＞6μg/ml和IL6＞24pg/ml是血肿增大的独立危险因素。

9 抗心磷脂抗体

抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodies，ACA)是一种以血小板和内皮细胞膜上带电的心磷脂作为靶抗原的一种自身抗体。国内张瑜等［25］研究发现血肿扩大组IgG、IgA阳性率高于无血肿扩大组，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。提示ACA IgG、IgA阳性时容易出现血肿扩大，急性脑出血及血肿扩大患者随着病情加重ACA阳性率逐渐增高，差异有统计学意义(P＜0.01)。所以抗心磷脂抗体可能是脑出血早期血肿扩大的危险因素。

10 血浆低密度脂蛋白水平

近年来，越来越多的学者关注血脂水平与脑出血的关系，但结论存在争议［26］。有研究表明低血浆低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和低总胆固醇(total cholesterol，TC)水平与脑出血风险增高相关［27］，低TC水平与脑出血早期血肿扩大相关［28］，低LDL水平可独立预测脑出血后早期血肿扩大和早期神经功能恶化［29］。但也有研究显示，在脑出血发生前使用他汀类药物调节血脂，特别是降低LDL后并不会增高脑出血风险［30］。Rodriguez-Luna等［29］的研究表明，低LDL水平，尤其是LDL水平＜2.58mmol/L是脑出血早期出现血肿扩大的独立预测因素。期待以后能进行一项大规模多中心研究来进一步验证LDL水平与脑出血早期血肿扩大之间的关系。

11 其它因素

其它如脑出血患者情绪激动、活动、长途搬运、用力大便、出现频繁呃逆或抽搐等也可出现活动性出血或再出血，导致血肿扩大。

展望

综上所述，脑出血早期血肿扩大率高，血肿扩大对患者的死亡率和长期预后有密切的关系，如何防止血肿扩大是临床上一大难题，有诸多引起早期血肿扩大的危险因素，就目前报道所提出的脑出血早期血肿扩大的危险因素还有待大样本研究进一步证实，为早期血肿扩大预测及防治提供理论依据。

［1］Fujii Y，Tanaka R，Takeuchi S，et al.Hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.J Neurosurg，1994，80(1):51-57.

［2］Kazui S，Naritomi H，Yamamoto H，et al.Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage.Incidence and time course［J］.Stroke，1996，27(10):1783-1787.

［3］Brott T，Broderick J，Kothari R，et al.Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，1997，28(1):1-5.

［4］Qureshi A I，Tuhrim S，Broderick J P，et al.Spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.N Engl J Med，2001，344(19):1450-1460.

［5］Fujii Y，Takeuchi S，Sasaki O，et al.Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，1998，29(6):1160-1166.

［6］Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.Determinants of intracerebral hemorrhage growth:an exploratory analysis［J］.Stroke，2007，38(3):1072-1075.

［7］Ohwaki K，Yano E，Nagashima H，et al.Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage:relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement［J］.Stroke，2004，35(6):1364-1367.

［8］Bae H，Jeong D，Doh J，et al.Recurrence of bleeding in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage［J］.Cerebrovasc Dis，1999，9(2):102-108.

［9］Maruishi M，Shima T，Okada Y，et al.Involvement of fluctuating high blood pressure in the enlargement of spontaneous intracerebral hematoma［J］.Neurol Med Chir(Tokyo)，2001，41(6):300-305.

［10］Willmot M，Leonardi-Bee J，Bath PM.High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome:a systematic review［J］.Hypertension，2004，43(1):18-24.

［11］Qureshi AI，Harris-Lane P，Kirmani JF，et al.Treatment of acute hypertension in patients with intracerebral hemorrhage using American Heart Association guidelines［J］.Crit Care Med，2006，34(7):1975-1980.

［12］Lim JK，Hwang HS，Cho BM，et al.Multivariate analysis of risk factors of hematoma expansion in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Surg Neurol，2008，69(1):40-45.

［13］Jauch EC，Lindsell CJ，Adeoye O，et al.Lack of evidence for an association between hemodynamic variables and hematoma growth in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2006，37(8):2061-2065.

［14］Saloheimo P，Ahonen M，Juvela S，et al.Regular aspirin-use preceding the onset of primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death［J］.Stroke，2006，37(1):129-133.

［15］Yasaka M，Minematsu K，Naritomi H，et al.Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients treated with warfarin［J］.Thromb Haemost，2003，89(2):278-283.

［16］Kuwashiro T，Yasaka M，Itabashi R，et al.Enlargement of acute intracerebral hematomas in patients on long-term warfarin treatment［J］.Cerebrovasc Dis，2010，29(5):446-453.

［17］Ruiz J L，Colorado H，Loy M C，et al.Diagnosis and treatment of intracerebral hemorrhage［J］.Rev Invest Clin，2002，54(3):275-280.

［18］Qureshi AI，Harris-Lane P，Kirmani JF，et al.Treatment of acute hypertension in patients with intracerebral hemorrhage using American Heart Association guidelines［J］.Crit Care Med，2006，34(7):1975-1980.

［19］Fujii Y，Takeuchi S，Tanaka R，et al.Liver dysfunction in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Neurosurgery，1994，35(4):592-596.

［20］Davis SM，Broderick J，Hennerici M，et al.Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage［J］.Neurology，2006，66(8):1175-1181.

［21］Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.Determinants of intracerebral hemorrhage growth:an exploratory analysis［J］.Stroke，2007，38(3):1072-1075.

［22］唐洲平，陈 娣，陈兴泳，等.脑出血血肿扩大与血糖的相关性研究［J］.中国康复理论与实践，2008，14(2):124-125.

［23］刘青蕊，王新存，崔 鹏，等.脑出血患者早期血肿扩大相关危险因素的临床分析［J］.脑与神经疾病杂志，2009，17(2):133-136.

［24］Silva Y，Leira R，Tejada J，et al.Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2005，36(1):86-91.

［25］张 瑜，赵迎春，潘晓春，等.抗心磷脂抗体与脑出血血肿扩大的相关性分析［J］.卒中与神经疾病，2012，19(2):101-103.

［26］Eichel R，Khoury ST，Ben-Hur T，et al.Prior use of statins and outcome in patients with intracerebral haemorrhage［J］.Eur J Neurol，2010，17(1):78-83.

［27］Woo D，Kissela BM，Khoury JC，et al.Hypercholesterolemia，HMGCoA reductase inhibitors，and risk of intracerebral hemorrhage:a case-control study［J］.Stroke，2004，35(6):1360-1364.

［28］Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.Determinants of intracerebral hemorrhage growth:an exploratory analysis［J］.Stroke，2007，38(3):1072-1075.

［29］Rodriguez-Luna D，Rubiera M，Ribo M，et al.Serum low-density lipoprotein cholesterol level predicts hematoma growth and clinical outcome after acute intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2011，42(9):2447-2452.

［30］Leker RR，Khoury ST，Rafaeli G，et al.Prior use of statins improves outcome in patients with intracerebral hemorrhage:prospective data from the National Acute Stroke Israeli Surveys(NASIS)［J］.Stroke，2009，40(7):2581-2584.