皮肤疣的治疗进展＊

何泳洁(综述)，曹碧兰(审校)

(1．遵义医学院附属医院 皮肤科，贵州 遵义 563099;2．成都市第五人民医院皮肤科，四川成都 611130)

皮肤疣为人乳头瘤病毒(Human Papillomaviruses HPV)感染引起的常见皮肤病，主要包括扁平疣、寻常疣、跖疣等。常常困扰着许多儿童及青少年，据统计皮肤疣多发生在12到16岁青少年，且女性多于男性，发病高峰为13岁女性，14．5岁的男性［1］。主要发生在面部及手足等暴露部位，不仅引起患者疼痛，还影响美观及社会交往，患者常主动要求治疗［2］。传统的治疗方法主要为局部疣体的清除，包括化学剥脱剂、冷冻、激光等，近年来研究显示免疫疗法对多发性、顽固性皮肤疣具有更优越的清除率和更低的复发率。但目前仍没有一种较好的治疗方案被证明可以治愈所有的皮肤疣，HPV疫苗的研发成为近年来研究的热点。

1 有创性治疗

水杨酸:水杨酸是一种角质剥脱剂，通过缓慢的破坏病毒感染细胞起作用，而不影响角质细胞的生成，产生的温和刺激可激发免疫反应［3］。Gibbs等［4］通过回顾性分析显示局部应用水杨酸是安全有效的方法，对六个随机对照试验分析显示水杨酸治疗皮肤疣的治愈率为75%，而对照组治愈率为48%。不良反应为局部刺激及脱屑。另外Sterling J C等［2］指出水杨酸是治疗面部扁平疣、跖疣、手部寻常疣的一线药物。

斑蝥素:是由甲壳虫类分泌的一种作用于上皮组织，引起表皮水疱形成的物质。因水疱主要集中在上皮组织，使用该方法治疗皮肤疣不易遗留瘢痕，在民间及传统医学中应用已有很长历史［5］。Lipke MM［6］报道显示在寻常疣、跖疣、甲周疣的治愈率为80%;Kartal Durmazlar SP［7］报道 15 例面部扁平疣患者在16周内全部治愈。但需更多的随机对照实验来证实该疗法的疗效。

冷冻:通过低温诱导细胞溶解来破坏疣体组织。常用液氮通过棉签、冷冻喷雾、冷冻探头等接触疣体处，每次30 s直至疣体周围出现2～5 mm冷冻环。不良反应为24 h内出现水疱、血疱，10～14 d内可恢复。间隔2～5周可重复治疗［8］。Sjoerd C Bruggink等［9］对荷兰480人进行问卷调查，发现冷冻为治疗皮肤疣的第一选择，手部疣的治愈率为73%，跖疣为49%，其他部位为72%。该疗法可作用于任何部位，治愈率较高，特别是针对单发或较局限的患者。但缺点为疼痛且常需多次治疗，复发率较高。

激光及相关方法:激光术为一种重要的皮肤疣治疗方法。CO2激光主要针对相对较浅的疣体，但其疼痛及愈合时间较长，易遗留瘢痕。Nd－YAG激光主要针对较深且大的疣体，Tae Young Han等［10］报道韩国369例皮肤疣患者采用Nd－YAG激光的治愈率高达96%。不良反应为疼痛、治疗后麻木、水疱等。另一研究显示脉冲染料激光1～2次的治愈率为92%，其作用机制为阻断疣体的血供，通过热能破坏病毒复制，并刺激免疫反应［11］。此类方法可应用于儿童及孕妇。光动力疗法是一种新兴的技术，利用靶组织内含有的光敏化学物质经光照激发产生的光毒作用选择性的破坏疣病变组织的一种治疗手段。5－氨基－γ－酮戊酸为最主要的光敏剂，多应用于难治性皮肤疣，由于其作用范围只波及表皮组织，对真皮无任何影响，因此术后无创口、感染及瘢痕形成，不良反应仅为轻微灼热感与少量渗液，一般不影响日常生活与工作［12］。但其费用及复发率较高且有较高的技术要求，仅用于难治性皮肤疣。

放射线治疗:是利用放射性核素产生的β射线，引起病变组织生物学效应，导致细胞功能紊乱、衰老或死亡。马玉波［13］等用32P敷贴和激光治疗手足寻常疣，32P敷贴治疗组有效率、治愈率、复发率分别是 100%、91．2%、5．9%;激光组分别是100%、55．9%、44．1%;王社教［14］等用90Sr敷贴治疗225枚跖疣的治愈率达95．11%。该疗法是一种简便，安全，痛苦小，疗效显著，复发率低的治疗方法。但要注意掌握合适的治疗剂量及个体差异性。

微波治疗:主要是通过微波治疗探头插入或紧贴疣体组织，在疣体局部产生一个高频磁场，受到微波辐射的组织将微波能转化为热能，导致组织变性、凝固、坏死，从而达到彻底治愈的目的。宋学英［15］等用该方法治疗跖疣，114例患者432个疣体，经1～4次治疗后第8～25天，疣体结痂、脱落。痊愈369个，显效36个。治疗后随访96例，其中7例复发，再次治疗后痊愈。主要不良反应为损害过深，溃疡形成及继发感染等。

此外皮肤疣的有创治疗还有手术切除、硝酸银、射频消溶、红外凝固等方法。

2 抗病毒药物

西多福韦:为一种核苷类似物，具有广谱抗DNA病毒作用，可使病毒DNA聚合酶失活，阻止DNA合成，诱导HPV感染的上皮细胞凋亡。1例11岁多发性寻常疣女性患儿，伴Milroy综合症及哮喘，经冷冻、水杨酸、手术切除、口服甲氰咪胍、局部注射西多福韦等治疗后无效或复发。应用西多福韦静脉输液，6周(共输液5次)后，疣体全部消退，并随访 10 月内未见复发［16］。Hivnor C［17］等描述1例HIV阳性患者手部多发性皮肤疣予静脉输注西多福韦后皮疹消退。说明西多福韦对免疫缺陷的难治性皮肤疣效果较好。

此外常用的杀病毒药物为甲醛、戊二醛、甲酸等，其不良反应主要为接触性皮炎和过敏反应。

3 抗有丝分裂

博来霉素:作为一种化学制剂主要用于抗肿瘤治疗，自19世纪70年代开始运用病灶内注射博来霉素来治疗皮肤疣。治疗机制为其选择性作用于鳞状上皮细胞和网状内皮细胞组织，抑制DNA和蛋白质的合成［18］。病灶内注射博来霉素与冷冻疗法对照比较，结果博来霉素的治愈率94．9%，而对照的冷冻疗法的治愈率为76.5%［19］。但有报道显示注射后可引起雷诺综合症及血浆中可检测到博来霉素，因此该方法禁用于脉管疾病患者及孕妇［20］。国内运用平阳霉素治疗甲周疣治愈率为94.44% ，且无明显毒副作用［21］。

鬼臼树脂溶液及鬼臼毒素:鬼臼树脂为一种植物树脂，可抑制细胞中期有丝分裂，而导致组织坏死。多用于治疗肛门生殖器疣。常用浓度为10%～25%。据文献报道治愈率为30% ～60%，复发率较高，在30% ～70%之间。且其潜在风险大，经皮肤大量吸收可引起系统毒性反应，包括低血钾、周围神经病变、免疫抑制等，因而孕妇禁用［22、23］。鬼臼毒素为含有鬼臼树脂活性成分而不含诱变剂的混合物，常被制成0．5%溶液和0．05%凝胶，其治愈率为45%～75%，与鬼臼树脂比较治愈率较高，潜在系统毒性反应风险低。但未证明可用于孕妇及阴道、尿道等部位，且价格偏高而未在我国广泛应用［23］。

4 其他

高温:其作用机制可能是高温的直接破坏及对滋养性毛细血管的损伤和刺激引起的局部及全身免疫反应。高兴华［24］等用温热治疗仪治疗对患者皮损进行加热，平均(40．7 ～47．5℃)，持续30 min，连续治疗5 d，随访3月，53．8%患者痊愈。另一随机对照试验显示其温热治疗组有效率为53．57%，安慰剂组仅有11．54%［25］。局部温热治疗可以被患者较好的耐受，无瘢痕形成等不良反应。但该方法需进一步实验证实其疗效。

防水胶带:在工业上用于封闭管道等，而70年代有文献报道胶带封闭疗法可用于治疗寻常疣。其治疗机制尚不明确，可能由于局部刺激，引起机体免疫反应。治疗方法为:以防水胶带封闭疣体，连续6 d，间隔12 h可重复封闭治疗，2～6 wk可治愈。Focht［26］等通过防水胶带和冷冻对照的临床试验证实85%(22/26)的儿童可治愈，而 Wenner［27］等报道显示成人采用该疗法治愈率仅为21%(8/39)。因无明显疼痛而特别适合儿童及青少年患者，此外对甲周疣病例也较为适合。但也需更多随机对照实验进一步肯定其疗效。

5 免疫疗法

国内外研究证实，HPV感染与机体免疫功能有密切关系。皮肤疣的治疗最初主要以非特异性的免疫调节为主，随着人们对HPV感染疾病的不断认识和尝试，越来越多的免疫疗法取得了良好的效果。

干扰素(Inter feron IFN):是传统的非特异性免疫调节剂，是生物细胞在感染后或在某些诱导剂的作用下产生的一类糖蛋白，分为α、β、γ干扰素，有抗病毒作用及免疫调节作用，可以局部外用、病灶内注射、全身及联合用药等方式治疗皮肤疣。其中局部注射最为成功，有报道显示其治愈率为73．3%，而安慰剂组为33．3%［28］;不良反应为流感样综合症。也有报道显示干扰素联合局部有创性治疗有效率高达100%且复发率明显降低［29］。而全身用药有不同的治愈率报道，其中IFNγ的治愈率约为15%，IFNα为18% ～71%，IFNβ为51% ～81%［30］。

咪喹莫特:是一种新型的局部免疫调节剂，能够在用药局部通过刺激外周免疫细胞Toll样受体7、朗格汉斯细胞、角质细胞等诱导多种细胞因子，从而产生免疫调节和间接抗病毒作用。5%咪喹莫特多用于尖锐湿疣，是美国食品和药品管理局(FDA)推荐的两种患者自我给药之一(另一种是鬼臼毒素)。Hengge［31］等用5%咪喹莫特治疗寻常疣，30%患者疣体完全消退，26%患者疣体减小一半。Schwab［32］报道1例面部扁平疣患者，其口服西咪替丁，外用维A酸、阿达帕林等效果均较差。应用5%咪喹莫特3周内疣体完全消退。说明5%咪喹莫特对非生殖器部位的皮肤疣亦有效，且在动物试验中没有致畸、致遗传突变、致癌的作用，而可用于孕妇及儿童。缺点为花费较高，治疗时间较长(平均9．5 周)。

病灶内注射抗原:为一种新的免疫疗法，即病灶内注射在人群中可普遍获得较高免疫力的流行性腮腺炎、假丝酵母菌抗原，刺激机体引起皮肤迟发过敏反应，从而提高免疫系统识别和清除HPV病毒的能力。在一项病灶内注射抗原免疫疗法与冷冻的对照试验中，首先在患者左右前臂分别注射0．1 ml流行性腮腺炎和假丝酵母菌抗原，48～72 h后观察，如出现红斑或硬结大于5 mm可判为免疫反应阳性。115名年龄在5～72岁的患者，其中81名患者(70%)注射抗原后具有免疫反应，将具有免疫应答者随机分到冷冻治疗组和抗原免疫治疗组。对抗原免疫治疗组皮损内注射抗原0．1～0．3 mL根据皮试情况调整剂量)，3周一次，最多注射3次。结果:冷冻治疗组、流行性腮腺炎治疗组和念珠菌属病灶内抗原注射治疗组的治愈率分别为42%、49%、70%，且78%多发性皮肤疣患者在疣体注射抗原后其他远隔部位未注射抗原的疣体也随之清除［33］。另一项研究采用该疗法治疗顽固性皮肤疣，抗原注射部位疣体完全清除率为47%，未注射抗原的远隔部位疣体清除率为68%［34］，最常见的不良反应为局部瘙痒及流感样症状，但一般症状较轻。该方法不仅安全，不留瘢痕，并且被证实复发率也较低，适用于多发性及顽固性皮肤疣。

耳穴疗法:该疗法通过刺激耳部穴位，循经络传导，调节机体免疫功能，促使疣体脱落。宁苏莉［35］等用该疗法治疗扁平疣，总有效率为 96．67%，对照组为外用0．1%维A酸软膏每晚外涂一次有效率为46．66%。该疗法适合面部多发性扁平疣。

皮肤疣自体植入疗法:是一种人工主动免疫方法，以自身疣组织作为抗原植入自身皮下，可与免疫细胞接触，触发特异性免疫反应，从而清除病毒。曹碧兰等用该疗法治疗扁平疣，治愈率为88．1%［36］。笔者曾报道采用自体疣植入治疗92例多发性皮肤疣(包括扁平疣、寻常疣、跖疣)总治愈率为72.8%，三种皮肤疣疗效间无明显差异，且随访1～3年仅1例患者复发。并经统计分析发现自体疣植入治疗对年轻患者及病程短的患者效果更佳，且采用该疗法大部分患者可在3月内痊愈［37］。该疗法术后不易遗留瘢痕，复发率低，是治疗多发性皮肤疣的一种有效、简单的方法。

皮肤疣治疗还有很多，如维A酸类、5－氟尿嘧啶、诱导局部致敏药物(二硝基氯苯、方形酸二丁醚)、免疫调节药物乌体林斯、卡介菌多糖核酸等。此外还有很多民间疗法，虽然未经过验证，但仍被很多患者应用，包括杨树叶烟、无花果树、大蒜油及催眠暗示疗法等。

综上所述，皮肤疣的治疗方法较多，但目前没有一种能够针对所有疣体均能简明、快速、不复发的最佳疗法，因此具体方法的选择应根据患者感染的特点，如发病年龄、部位、大小、数目、病程，以及医生的经验、患者的经济能力及对美观的要求等。另外很多报道属于回顾性经验总结，缺乏严格的科研设计，并且没有设立对照组或没有选择公认疗效较好的药物作为对照，这样难以说明其疗效或治愈率的准确性。因此还需要制定更为规范和完善的治疗指南来指导临床，特别是HPV疫苗的研制有望成为今后的预防和治疗手段。

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