抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征的相关性的研究进展

孟腾腾，谢铁男＊，李春洪

（吉林大学白求恩第一医院1.生殖医学中心；2.妇产科，吉林 长春 130021）

抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征的相关性的研究进展

孟腾腾1，谢铁男1＊，李春洪2

（吉林大学白求恩第一医院1.生殖医学中心；2.妇产科，吉林 长春 130021）

＊通讯作者

抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）是一种二聚体糖蛋白。人类AMH基因位于19号染色体短臂，含有5个外显子，编码560个氨基酸的蛋白前体，经水解释放的12kb羧基末端二聚体才具有促进苗勒管退化生物活性并能抑制某些肿瘤的生长与分化。AMH与抑制素（Inhibins）、激活素（Activins）、生长分化因子（GDFS）等共同构成转化生长因子β（TGF-β）超家族。与TGF-β其他成员的广泛表达不同，AMH仅表达于性腺。最初发现AMH是由睾丸支持细胞产生的，其生理功能是抑制雄性苗勒管的发育，参与睾丸的分化和发育。在雌性个体的早期卵巢中仅存在微量的AMH mRNA，使苗勒管最终分化为输卵管、子宫和阴道上段。在动物和人的研究中表明，AMH主要由妊娠36周至绝经期的卵巢颗粒细胞分泌，青春期发育开始后，AMH逐渐上升至基础水平，并维持整个生育期。AMH不仅与早期和发育中的窦卵泡有关，而且还反应在卵泡发育的初期阶段［1］，即卵泡募集过程中除了FSH的作用外，抗苗勒管激素（AMH）经过卵泡局部旁分泌及自分泌途径调节卵泡募集、抑制卵泡发育的开始。AMH通过与受体结合发挥作用，主要通过结合Ⅱ型受体（AMHRⅡ）发挥生物学效应［2］。AMH抑制原始卵泡的起始募集，参与优势卵泡的选择，从而调节卵泡的生长发育。

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌代谢紊乱性疾病，国内发病率为5%－10%，是无排卵性不孕的最常见病因，以高雄激素血症、月经稀发或闭经、超声下见卵巢呈多囊样改变和胰岛素抵抗为主要临床特点。PCOS发病机制目前尚不明确。有研究发现，窦前卵泡数目增加及无优势卵泡出现可能是PCOS无排卵的首要原因。而PCOS患者窦前卵泡数目增加及无优势卵泡出现可能与AMH的分泌异常有关。

目前的研究认为［3］，PCOS病变之一是卵巢原发性功能障碍，主要表现为窦状卵泡数目是非PCOS患者卵巢的2－3倍，且卵泡发育停滞。因此AMH被证实能抑制卵巢始基卵泡的起始募集和卵泡刺激素（FSH）诱导的卵泡生长而逐渐引起大家的重视［4］。AMH是由卵巢颗粒细胞分泌的活性因子，其在始基卵泡上无表达，在初级卵泡的颗粒细胞上弱表达，在≤4mm的小窦卵泡中强表达，而在＞4mm窦卵泡中表达逐渐减弱至完全消失［5］。许多研究表明PCOS患者血清 AMH水平高于正常水平2－3倍［6，7］，这与产生 AMH的窦前卵泡和小窦卵泡的数量增加是一致的［8］。血清 AMH水平与超声下卵泡数目以及血清睾酮（T）和LH水平相关［6］。因此，高雄激素血症和（或）不排卵妇女的血清 AMH水平对PCOS的诊断起到一定作用。最近国外研究也发现［9］，与正常女性相比，PCOS患者血清AMH浓度较正常组高，且与2－5mm卵泡数呈正相关，与6－9mm卵泡不相关［10］，正常卵巢＞9mm的卵泡中AMH的减少是选择优势卵泡的必备条件［11］。

作为小窦卵泡的标志，AMH还可以用来提示PCOS的严重程度，以及预测减肥后月经是否会恢复正常［12］。PCOS患者卵巢的AMH免疫组化研究结果显示，在成熟的初级卵泡中AMH的表达明显减少，直接提示了初始卵泡募集的增加［13］。而卵泡募集的增加导致小窦卵泡的数量增多，使AMH分泌过量，过量的AMH抑制了FSH诱导的芳香化酶活化，降低了卵泡对FSH的敏感性，导致卵泡发育受阻，优势卵泡选择失败，这可能是造成PCOS患者无排卵性不孕的主要原因。另外，Stubbs等研究表明［14］，病情未得到较好控制的PCOS患者，其AMH下降程度低于病情得到控制的患者，提示PCOS患者的卵泡池耗竭和绝经都会推迟。

据报道［15］，AMH基因多态性可能是影响PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。PCOS患者卵巢组织始基卵泡向初级卵泡转变期AMH的表达显著低于正常卵巢组织，说明PCOS患者在最早期的卵泡发育过程中存在AMH表达缺陷，可能导致卵泡募集过多，同时窦卵泡数量增多使AMH分泌过量又阻碍了卵泡的进一步发育。研究表明［7，16］，PCOS患者的女性后代在婴儿及幼儿期血清AMH水平显著高于正常对照组，在性腺轴相对静止期卵泡很早开始发育，可能与AMH有关，推测PCOS病因可能与AMH及其受体的基因遗传学有关。但也有研究表明，虽然PCOS患者女性后代卵巢体积增大，但并未提及与AMH水平相关。

目前大部分学者认为AMH抑制卵泡的募集，降低卵泡对FSH的敏感性，也有相反的试验结论，Schmidt等［17］在体外培养人类始基卵泡时发现，加入重组AMH增强了卵泡的募集、存活和生长。但对卵巢活组织研究发现［18］，PCOS患者各个阶段生长卵泡的数量均高于正常组，但原始卵泡数量无不同，因此，PCOS患者卵泡数量增加的原因不是卵泡闭锁或凋亡下降，也不是始基卵泡募集数量的增加，而是始基卵泡、初级和次级卵泡过度生长。血清AMH水平可以作为卵巢滤泡数目的精确标志物，且是一种很好的诊断指标［19］。

临床上PCOS患者最常见的性激素异常为雄激素升高，也是PCOS患者治疗过程中较为棘手的问题。AMH可以抑制卵泡的募集并决定卵泡池的大小，因此对于PCOS患者，雄激素与血清AMH水平之间可能存在某种关系。目前对血清AMH与雄激素关系的研究结果不一。La Marca等报道［9］，PCOS患者血清中AMH水平显著升高与血清T和雄烯二酮 （A2）呈正相关，并且提出AMH在PCOS中的作用机制的假说，认为AMH可以通过抑制颗粒细胞芳香化酶活性影响雌激素合成，致使雄激素向雌激素转化受阻，造成底物堆积，从而导致卵泡局部高雄激素环境，超过一定临界水平就抑制优势卵泡的形成，使小窦状卵泡发育停滞，并产生过多的AMH，进一步加重局部高雄激素环境，形成恶性循环。Piltonen等［20］的研究发现，二甲双胍可降低PCOS患者血清中AMH水平，其与雄激素水平下降相关，而与基础卵泡数无相关性。Pigny等［21］用简单相关分析方法研究发现PCOS患者的血清AMH明显增高，但经多元回归分析方法研究未证实AMH与雄激素的此种相关性。上述研究结果的不统一，我们认为可能的原因为：PCOS的高度异质性，各研究人群的临床、内分泌和代谢特征均存在差异，所以研究对象和样本量的不同可能影响研究结果的可比性。

由于各研究者研究角度、方法不同，PCOS患者血清AMH水平的异常表现不同，但所有报道均表明PCOS患者的AMH水平较正常妇女明显增高，所以AMH的异常表达可能在PCOS患者的卵泡发育异常中起重要作用，其在调控人类卵泡发育中的具体作用还不清楚。PCOS患者血清中AMH水平明显高于排卵正常妇女，采用降低PCOS患者血清中AMH水平方法可能恢复PCOS患者的正常排卵。因此研究PCOS患者AMH的分泌的调节机制及与正常排卵妇女的AMH调节机制有无差别对PCOS的临床诊治具有重要的意义。

［1］DurlingerAL，Visser JA，Themmen AP.Regulation of ovarian function：the role of ant［J］.Rep roduction，2002，124（5）：601.

［2］Di ClementeN，Wilson C，Faure E，et al.Cloning，expression，and alternative splicing of the receptor for anti-Müllerian hormone［J］.Mol Endocrinol，1994，8（8）：1006.

［3］Diamanti-Kandarakis E，Kouli C，Tsianateli T，et al.Therapeuticeffects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenis m in polycystic ovary syndr ome［J］.Eur J Endocrinol，1998，138：269.

［4］Weenen C，etal.Anti-Mullerian hor mone exp ression pattern in the human ovary：potential imp lications for initial and cyclic follicle recruitment［J］.Human Reproduction，2004，10（2）：77.

［5］Weenen C，Laven JS，Von Bergh AR，et al.Anti2müllerian hormone expression pattern in the human ovary：potential implications for initial and cyclic follicle recruitment［J］.Mol Hum Rep r od，2004，10（2）：77.

［6］Pellatt L，Hanna L，BrincatM，et al.Granulosa cell p roduction of anti-Müllerian hormone is increased in polycystic ovaries［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（1）：240.

［7］Sir-Petermann T，MaliqueoM，Codner E，et al.Early metabolic de-rangements in daughters of women with polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92 （12）：4637.

［8］Pigny P，Merlen E，Robert Y，et al.Elevated serum level of anti-Mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome：rela2tionship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）：5957.

［9］LaMarca A，Orvieto R，Giulini S，et al1Mullerian inhibiting substance in women with polycystic ovary syndrome：relationship with hormonal and metabolic characteristics［J］.Fertil Steril，2004，82（4）：970.

［10］Pigny P，Merlen E，Robert Y，et al.Elevated serum level of anti mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）：5957.

［11］单湘婷，蔡 霞.苗勒管激素在辅助生殖技术中的预测作用［J］.国际生殖健康／计划生育杂志，2009，28（5）：290.

［12］Moran LJ，NoakesM，Clifton PM，et al.The use of ant-Müllerian hormone in predicting menstrual response after weight loss in overweight women with polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（10）：3796.

［13］Pigny P，Merlen E，Robert Y，et al.Elevated serum level of anti-Müllerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome：relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest［J］.J Clin EndocrinolMetab，2003，88（12）：5957.

［14］Stubbs SA，Hardy K，Da Silva-Buttkus P，et al.Anti-Müllerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90 （10）：5536.

［15］Kevenaar ME，Laven JS，Fong SL，et al.A functional antimüllerian hormone gene polymorphism is associated with follicle number and androgen levels in polycystic ovary syndrome patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（4）：1310.

［16］Sir Petermann T，Codner E，Maliqueo M，et al.Increased anti m llerian hormone serum concentrations in prepubertal daughters of women with polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（8）：3105.

［17］Schmidt KL，Kryger-Baggesen N，Brskov AG，et al.Anti-Mullerian hormone initiates growth of human primordial follicles invitro［J］.Mol Cell Endocrinol，2005，234（1-2）：97.

［18］Webber LJ，Stubbs S，Stark J，et al.Formation and early devel opment of follicles in the polycystic ovary［J］.Cancer，2003，362（9389）：1017.

［19］宁 光.多囊卵巢综合征的发生机制及诊治进展［J］.中国实用内科杂志，2006，26（20）：1656.

［20］Piltonen T，Morin-Papunen L，Koivunen R，et al.Serumanti-Müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease duringmetformin therapy in women with polycystic ovary syndrome［J］.HumRep rod，2005，20（7）：1820.

［21］Pigny P，Merlen E，Robert Y，et al.Elevated serum level of anti mullerian hormone in patientswith polycystic ovary syndrome：relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）：59572.

1007－4287（2012）02－0376－02

2011－05－14）