斯坦曼的树突细胞与诺贝尔奖

王轶楠，孙丽光，杨永广

2011年10月3日北京时间17点30分，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会在瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布，美国科学家布鲁斯·巴特勒（Bruce A.Beutler）、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼（Jules A.Hoffmann）和加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph M.Steinman）因在免疫系统研究领域的贡献获得 2011年度诺贝尔医学生理学奖。其中，拉尔夫·斯坦曼的获奖理由是“发现树突状细胞并阐明其在获得性免疫中的作用”[1-2]。

令人伤感的是，拉尔夫·斯坦曼在诺贝尔奖宣布的前几天因胰腺癌逝世，享年 68 岁，没能亲耳听见自己获奖的消息[1-2]。

1 背景资料

拉尔夫·斯坦曼 1943年出生于加拿大蒙特利尔，1963年在加拿大麦吉尔大学获得化学和生物学学士学位，1968年获美国哈佛医学院医学博士学位。在美国马萨诸塞州综合医院完成了实习医生和住院医生训练后，1970年，他作为博士后加入洛克菲勒大学细胞生物学和免疫学实验室，1972年被任命为助理教授，1976年晋升为副教授，1988年晋升为教授。他曾获 2006年德布勒森分子医学奖，2007年阿尔伯特-拉斯克基础医学研究奖等。他曾是美国科学院院士、美国医学院院士。

从树突细胞的首次发现到获得诺贝尔奖的三十八年间，斯坦曼及其同事们始终专注于树突细胞的鉴定、分离、生长以及特性与功能的研究。他们发现树突细胞是免疫反应的重要启动因素，也是免疫耐受的重要调节者，并利用树突细胞的特性研制了针对肿瘤的多种疫苗。斯坦曼的发现在固有免疫和获得性免疫之间建立了桥梁，树突细胞成为理解免疫系统如何维持机体健康，抵御疾病作用的关键线索[3]。

2 树突细胞的研究史

1973年，斯坦曼从小鼠的脾脏中发现了一种新的细胞类型，具有与过去发现的其他免疫细胞迥然不同的形态，他将其命名为树突细胞。他们发现树突细胞表面表达高水平的MHC 蛋白，能够俘获、处理并且提呈抗原给 T 细胞，从而产生具有 MHC 限制性的细胞毒性 T 细胞。同时，他们发现树突细胞具有很强的活化辅助性 T 细胞的功能，活化后的辅助性 T 细胞与提呈抗原的 B 细胞发生有效的相互作用，引起 B 细胞的克隆扩增和抗体产生。

接下来，斯坦曼等发现不同成熟状态的树突细胞具有不同的功能，尽管所有的树突细胞都能够处理并提呈抗原，但其成熟状态却决定了免疫反应的不同类型和特性，这也证明了树突细胞成熟时所处的环境对于获得性免疫的类型具有重要的影响。因此，树突细胞的成熟成为固有免疫与获得性免疫之间重要的枢纽。

2000年开始，斯坦曼及其同事开始研究树突细胞在调控免疫耐受中的作用。他们发现，在摄取自身抗原后，如果没有其他的刺激信号，外周淋巴组织中的树突细胞会将自身肽-MHC 复合体提呈给幼稚 T 细胞，引起 T 细胞的不应答或凋亡，从而诱导免疫耐受。

由于树突细胞在淋巴细胞激活与诱导免疫反应中的重要作用，树突细胞被斯坦曼及其同事称为“自然的佐剂”。他们在体外应用抗原刺激树突细胞，然后将成熟的树突细胞注入小鼠和人的体内。这些树突细胞能够在体内刺激 T 细胞的生长，而扩增的 T 细胞能够特异性地识别树突细胞提呈的抗原。树突细胞能够启动抗原特异性的免疫反应，这一事实以及树突细胞体外扩增技术的成熟使得斯坦曼等人开始尝试应用树突细胞进行肿瘤以及自身免疫病的治疗[3]。

3 树突细胞的免疫学特性与意义

免疫系统能够识别来自外界或自身的抗原，产生免疫反应。树突细胞由于其独特的免疫学特性，在这一过程中发挥着重要的作用。树突细胞广泛存在于外周组织，通过其模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）捕捉并识别抗原，活化后的树突细胞迁移至附近的淋巴结，在这里将抗原提呈给 T 淋巴细胞，从而产生抗原特异性的 T 淋巴细胞，发生相应的免疫应答。树突细胞能够诱导 T 细胞向不同的亚群分化，如辅助性 T 细胞，杀伤性 T 细胞及抑制性 T 细胞等。同时，树突细胞还能够诱导 T 细胞产生免疫记忆，在同种抗原再次出现时产生迅速的免疫反应。

树突细胞的上述功能是由其免疫学特性所决定的：首先是树突细胞的存在部位：树突细胞存在于皮肤、黏膜等体表部位，能及时捕捉抗原并运送到引流淋巴结，诱导免疫反应的产生；其次，树突细胞表面有各种受体的表达并且具有完善的内吞系统，能够有效地捕获并处理抗原；同时，树突细胞的成熟和分化状态是由外界环境中各种刺激或内源性刺激的性质和强度决定的，因此树突细胞在固有免疫和获得免疫之间构建了重要的信息传递的通道。最后，树突细胞具有来自骨髓的共同的前体细胞，在向外周的移行过程中却分化成为具有不同标志物和 PRR 表达的众多亚群[4]。

尽管在树突细胞的免疫学特性及在细胞免疫中的功能方面的研究已经取得了大量成果，但仍有许多问题有待阐明。如树突细胞表面抗原摄取受体的鉴定，特别是对于死亡细胞识别的受体的鉴定；对树突细胞不同亚群功能的进一步明确；在淋巴组织中树突细胞与其他种类的淋巴细胞，如 B细胞，NK 细胞之间的相互作用；以及树突细胞究竟传递怎样的信号给 T 淋巴细胞，使其分化为具有不同功能的淋巴细胞亚群等。对于这些问题的探索和阐明必将为人们深入理解免疫系统功能提供全新的思路，并为树突细胞在预防和治疗疾病中的应用奠定理论基础。

4 树突细胞与临床免疫学

树突细胞能够诱导 T 淋巴细胞活化，促进机体对外来致病微生物的免疫应答，发挥免疫系统的防御功能；对于自身抗原或外界环境中的无害抗原，树突细胞还能够诱导免疫耐受，防止自身免疫病的发生。然而，在某些疾病状态下，树突细胞的特性和功能也会随之改变，有时会促进疾病的发生和发展。随着树突细胞体外扩增技术的发展，利用树突细胞独特的免疫学特性，针对感染性疾病、肿瘤、自身免疫病等疾病的预防及治疗已成为临床免疫学研究的热点[5]。

树突细胞能够诱导机体对于感染的免疫应答，防止感染性疾病的发生，然而，致病微生物对于树突细胞的正常功能也有一定的影响，如某些抗原能够阻断树突细胞的成熟，或诱导树突细胞的凋亡，或改变树突细胞诱导的反应类型等。根据这些特点，目前针对感染性疾病设计的以树突细胞为基础的疫苗主要致力于促进树突细胞的免疫反应性，包括针对树突细胞表面受体设计的抗原疫苗，可以促进树突细胞的成熟，提高树突细胞的抗原提呈能力，改变免疫反应的类型等。

目前以树突细胞为基础的抗肿瘤免疫疗法主要针对进展期肿瘤，从患者体内获取树突细胞，在体外应用肿瘤抗原刺激，然后将树突细胞回输给患者，回输的树突细胞会进入淋巴器官的 T 细胞区，从而诱导抗肿瘤的免疫效应。早期的临床研究已经显示出这一疗法的前景，能够抑制肿瘤的进展，诱导抗肿瘤的免疫反应。不过，仍然有许多实际问题限制着这种抗肿瘤生物治疗的发展，如绝大部分回输的树突细胞仍然存留在注射的部位，只有很少一部分细胞能够进入引流淋巴组织；还包括对回输的树突细胞诱导辅助性 T 细胞和杀伤性 T 细胞分化能力的确认；以及回输的树突细胞在机体内的生存时间等问题。然而，2010年 4月一种针对前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗 Sipuleucel-T 已获得美国食品药品安全局（FDA）的批准，这一事件被看作是以树突细胞为基础的抗肿瘤免疫疗法发展史上的里程碑[5-6]。

在多发性硬化，系统性红斑狼疮的动物模型中，携带有自身抗原的树突细胞能够诱导自身反应性 T 淋巴细胞的产生，促进疾病的发展进程。同时大量证据表明，在人的自身免疫病中，某些细胞因子的过量产生是主要的致病因素，而树突细胞往往是这些细胞因子的重要来源。如在类风湿性关节炎和银屑病的发病机制中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）是重要的致病因素，而树突细胞是产生 TNF 的主要细胞。因此，在自身免疫病的治疗中，减少树突细胞数量，抑制树突细胞功能是研究的焦点所在[7]。

5 结语

三十八年前斯坦曼让我们认识了树突细胞。树突细胞的发现对免疫学及免疫治疗的革命性贡献肯定了斯坦曼工作的巨大价值。授予斯坦曼诺贝尔奖表达了世界对这位杰出免疫学家的认同和感谢。

[1] Travis J.Nobel Prize in physiology or medicine.Immunology prize overshadowed by untimely death of awardee.Science, 2011,334(6052):31.

[2] Friedrich MJ.Nobel prize honors immunity researchers.JAMA, 2011,306(18):1966-1967.

[3] Moberg CL.An appreciation of Ralph Marvin Steinman (1943-2011).J Exp Med, 2011, 208(12):2337-2342.

[4] Schäkel K.Dendritic cells -- why can they help and hurt us.Exp Dermatol, 2009, 18(3):264-273.

[5] Hovden AO, Appel S.The first dendritic cell-based therapeutic cancer vaccine is approved by the FDA.Scand J Immunol, 2010, 72(6):554.

[6] Steinman RM, Banchereau J.Taking dendritic cells into medicine.Nature, 2007, 449(7161):419-426.

[7] Bashyam H.Ralph Steinman: dendritic cells bring home the Lasker.J Exp Med, 2007, 204(10):2245-2248.