糖尿病足的蛆虫疗法研究进展

田旭，梁兴梅，成建国，张冬爱

糖尿病足是糖尿病患者的主要并发症之一，由于血管病变和神经病变的双重作用，患者足部容易受损、溃烂，创面一旦继发细菌感染，治疗不及时将导致局部组织坏死，最终致残，甚至致死。有关文献显示，糖尿病患者足部发生溃疡的概率是非糖尿病患者的 15 倍[1]，约有 15% 的糖尿病患者有足部溃疡的发生[2]，截止 2008 年，有 70 000 人因此而截肢[3]。尽管各种先进技术在医疗救治及照护中广泛应用，但糖尿病足等难以愈合的伤口仍旧是我们面临的关键性问题之一[4]。目前糖尿病足的治疗方法众多，如局部清创、足底减压、下肢血管的干细胞移植及下肢动脉闭塞性病变的超声消融治疗等。但由于坏死组织与正常组织界限不清，创面情况复杂，使手术清创困难重重，效果不佳。随着糖尿病患者人数不断增加及多种抗生素耐药等问题的出现，在Church、Sherman 及其他生物疗法支持者的努力下，蛆虫疗法在糖尿病足中的应用再次在医学界兴起[5]。2004 年，FDA批准其作为难治性慢性伤口的一种可选的治疗模式。

1 蛆虫疗法的发展

蛆虫疗法亦称蛆虫清创疗法（maggot debridement therapy，MDT）。第一次世界大战期间，拿破仑的军医发现寄生有蛆虫的伤口不易感染，且愈合较其他类型的伤口明显加快[6]。1931 年，美国的 Baer 首次报道了用蛆虫疗法成功地治疗 89 例顽固性骨髓炎患者的研究成果[7]，随后，医疗界对蛆虫疗法的探究进入繁荣时期。然而随着抗生素的问世，到 1950 年，MDT 几乎消失于人们的视野中[8-9]。随着人们平均寿命的延长，一些致死性疾病的慢性病变，糖尿病患者的增多，糖尿病造成的难治性慢性伤口给患者生理、心理及生活质量带来的消极影响，难治性足部溃疡的治疗及照护造成患者家庭和社会经济的巨大损失及随着耐药菌群数量的激增而导致抗生素对损伤皮肤及组织的感染控制不再有效，慢性伤口的治疗成为了医务人员面临的主要问题之一。面对当前治疗手段无效的局面，医疗人员开始回顾曾经有效的治疗手段，并用现有的先进技术及新的思维去加以检验。MDT 因具有简单易学、便捷实惠及治疗难治性伤口疗效可靠等优点而重新被医务工作者重视。

2 蛆虫的获取

MDT 中所用的“蛆”专指丝光丽蝇卵所孵化的幼虫，其中最为常用的是绿头苍蝇。这种医用蛆是经特别的方法生成和处理的，常用方法如下：先让蝇在马肉上产卵，后用0.1% 氯化汞（升汞）、25% 乙醇和 0.05% 盐酸浸泡蝇卵5 min；幼虫孵出后放置在无菌的环境中，用无菌的食物喂养 3 d。使用前用无菌盐水洗涤幼虫虫体，经细菌和病毒学检验证实无细菌和病毒存在而蛆的活力存在后方可用于伤口的处理[10]。

3 作用机制

尽管 MDT 的具体机制仍未完全阐明，但从目前的临床研究可得出如下结果：①促进组织的再生：医用蛆分泌液对创面可产生化学作用，但此种作用是很复杂的。据报道，蛆虫产生的胶原酶、类胰蛋白酶、类糜蛋白酶能将坏死组织分解成半液状泡沫，然后进行消化[11]。有报道称蛆的分泌液能够破坏坏死或异常组织，而对健康组织无损，其分泌液还有抗微生物的特性[12]。②物理治疗：医用蛆吞食及消化细菌的能力快速而强大，其在创面的不断爬行，可有效刺激肉芽组织的生长，从而利于伤口愈合[13]。蛆虫有吞噬坏死组织的特性，同时不损伤健康组织。③通过阻断细菌的营养路径而直接杀灭感染菌群[14-16]及通过分泌的抗菌因子作用于菌体而达到化学裂解的作用[17-23]。

4 MDT 在难治性慢性伤口治疗中的优势

蛆虫清创伤口既快又好，不会损伤健康组织，它可进入到外科手术难以达到的深部创面。蛆虫具有抗感染作用，尤其对多种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染有良好效果，可使感染得到更快地控制[24]。蛆虫可产生多种生长因子，促进溃疡愈合和组织生长，且在创面蠕动可刺激正常组织修复[24]。患者在接受蛆虫治疗的过程中无痒感以外的其他不适感，且易于患者接受[24]。治疗费用较其他医疗手段花费低。

5 临床应用

据各种临床研究及回顾性研究报道，MDT 在诸如糖尿病足等难治性慢性伤口中具有安全有效的客观事实。据统计，MDT 在难治性慢性伤口中的有效率为 67% ～88%[25-30]。一项关于糖尿病足的研究显示，用临床常规的治疗方法，5 周后仍有 33% 患者的伤口面有坏死组织覆盖，而使用 MDT 的患者 4 周后伤口几乎完全复原[26]。一般治疗手段的治疗难点在于不能有效地控制中性粒细胞及单核巨噬细胞等促炎症反应细胞的促炎症作用，而 van der Plas等[31]的一项研究发现，蛆虫分泌液能有效抑制慢性伤口中炎性细胞，如细胞活素类促炎物质 TNF-α、IL-12p40 及来源于脂多糖的巨核细胞移动抑制因子等引起的促炎症反应，能有效地促进难治性慢性伤口的愈合。Jukema 等[32]在对 11 名糖尿病导致的溃疡患者的研究中发现，在用 MDT治疗 11 ～ 34 d 后，患者的组织重建并治愈，且在效果及时间上均优于手术等治疗手段。Markevich 等[33]随机选取140 名患者进行 MDT 疗法和常规疗法的对比分析发现，MDT 组的清创及伤口新鲜组织覆盖率大约是常规组的2 倍。Armstrong 等[34]在一项病例对照研究中发现，尽管MDT 与常规疗法在治愈率上无统计学意义，然而在治愈时间上明显优于常规疗法。此外，还有一些研究也发现，MDT在糖尿病足的治疗上具有安全、有效的特点，如 Mumcuoglu等在一项回顾性研究中发现，MDT 是糖尿病足有效的治疗方案[35-36]。Marineau 等[1]临床研究证实，糖尿病足患者通过 MDT 治疗后截肢发生率较常规疗法治疗后的患者低。Steenvoorde 等[25]在对 101 人的 117 处感染伤口的 MDT研究中发现，67% 的患者伤口接近愈合。

6 MDT 的缺点及展望

MDT 在难治性伤口上较其他治疗方案有明显的优势，然而也存在很多缺点。如给人以美感缺陷，在当今抗生素广泛应用的时代，要说服患者接受这一方法并非易事。按传统观念，一般人难以接受如此“恶心”的治疗手段。从国外现状来看，接受 MDT 的大多为难以支付一般治疗方法费用、所有其他可用疗法均无效的患者。另外，由于蛆虫的获得有一定难度，大多医务人员在不得已的情况下才会选择 MDT疗法。MDT 治疗难治性伤口时所需的各种人工材料目前也不够完备，且在治疗过程中会有部分蛆虫逃逸。

然而综合众多研究结果发现，MDT 疗效可观，且人们对 MDT 的接受程度逐渐增加，加之蛆虫培养的商业化及规模化以及治疗所需的各种人工辅料的改善和发明，可以认为 MDT 前景广阔，随着更深入的研究，有可能成为治疗糖尿病足的主要清创及促愈合的方法之一。

[1] Marineau ML, Herrington MT, Swenor KM, et al. Maggot debridement therapy in the treatment of complex diabetic wounds.Hawaii Med J, 2011, 70(3):121-124.

[2] Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, et al. RAGE in diabetic nephropathy. Curr Mol Med, 2007, 7(8):752-757.

[3] Falch BM, de Weerd L, Sundsfjord A. Maggot therapy in wound management. Tidsskr Nor Laegeforen, 2009, 129(18):1864-1867.

[4] Sherman RA. Maggot therapy takes us back to the future of wound care: new and improved maggot therapy for the 21st century. J Diabetes Sci Technol, 2009, 3(2):336-344.

[5] Harding KG, Morris HL, Patel GK. Science, medicine and the future:healing chronic wounds. BMJ, 2002, 324(7330):160-163.

[6] Pechter EA, Sherman RA. Maggot therapy: the surgical metamorphosis. Plast Reconstr Surg, 1983, 72(4):567-570.

[7] Baer WS. The treatment of chronic osteomyelitis with the maggot(larva of the blow fly). J Bone Joint Surg, 1931, 13(3):438-475.

[8] Horn KL, Cobb AH Jr, Gates GA. Maggot therapy for subacute mastoiditis. Arch Otolaryngol, 1976, 102(6):377-379.

[9] Teich S, Myers RA. Maggot therapy for severe skin infections. South Med J, 1986, 79(9):1153-1155.

[10] Wang JN, Wang SN, Zhao GQ, et al. Application of maggot therapeutics for repairing serious infective wound. Chin J Practical Aesthetic Plast Surg, 2004, 15(6):294-296. (in Chinese)王江宁, 王寿宁, 赵桂庆, 等. 蛆虫疗法修复严重感染创面的应用体会. 中国实用美容整形外科杂志, 2004, 15(6):294-296.

[11] Mumcuoglu KY, Ingber A, Gilead L, et al. Maggot therapy for the treatment of intractable wounds. Int J Dermatol, 1999, 38(8):623-627.

[12] Horobin AJ, Shakesheff KM, Pritchard DI. Promotion of human dermal fibroblast migration, matrix remodelling and modification of fibroblast morphology within a novel 3D model by Lucilia sericata larval secretions. J Invest Dermatol, 2006, 126(6):1410-1418.

[13] Mumcuoglu KY. Clinical applications for maggot sin wound care. Am J Clin Dermatol, 2001, 2(4):219-227.

[14] Robinson W, Norwood VH. The role of surgical maggots in the disinfection of osteomyelitis and other infected wounds. J Bone Joint Surg, 1933, 15(2):409-412.

[15] Robinson W, Norwood VH. Destruction of pyogenic bacteria in the alimentary tract of surgical maggots implanted in infected wounds.J Lab Clin Med, 1933, 19:581-585.

[16] Mumcuoglu KY, Miller J, Mumcuoglu M, et al. Destruction of bacteria in the digestive tract of the maggot of Lucilia sericata(Diptera: Calliphoridae). J Med Entomol, 2001, 38(2):161-166.

[17] Robinson W. Stimulation of healing in non-healing wounds by allantoin occuring in maggot secretions and of wide biological distribution. J Bone Joint Surg, 1935, 17(2):267-271.

[18] Robinson W. Ammonium bicarbonate secreted by surgical maggots stimulates healing in purulent wounds. Am J Surg, 1940, 47(1):111-115.

[19] Mumcuoglu KY, Ingber A, Gilead L, et al. Maggot therapy for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care, 1998, 21(2):2030-2031.

[20] Simmons SW. A bactericidal principle in excretions of surgical maggots which destroys important etiological agents of pyogenic infections. J Bacteriol, 1935, 30(3):253-267.

[21] Simmons SW. The bactericidal properties of excretions of the maggot of Lucilia sericata. Bull Entomol Res, 1935, 26(4):559-563.

[22] Mumcuoglu KY. Clinical applications for maggots in wound care. Am J Clin Dermatol, 2001, 2(4):219-227.

[23] Sherman RA. Sherman MD. Maggot therapy for treating diabetic foot ulcers unres ponsive to conventional therapy. Diabetes care, 2003,26(2):446-451.

[24] Thomas S, Jones M. Maggots can benefit patients with MRSA. Pract Nurse, 2000, 20(2):101-104.

[25] Steenvoorde P, Jacobi CE, Van Doorn L, et al. Maggot debridement therapy of infected ulcers: patient and wound factors influencing outcome - a study on 101 patients with 117 wounds. Ann R Coll Surg Engl, 2007, 89(6):596-602.

[26] Sherman RA, Wyle F, Vulpe M. Maggot debridement therapy for treating pressure ulcers in spinal cord injury patients. J Spinal Cord Med, 1995, 18(4):71-74.

[27] Sherman RA. Maggot therapy for treating diabetic foot ulcers unresponsive to conventional therapy. Diabetes Care, 2003, 26(2):446-451.

[28] Mumcuoglu KY, Ingeber A, Gilead L, et al. Maggot therapy for the treatment of intractable wounds. Int J Deratol, 1999, 38(8):623-627.

[29] Courtnay M, Church JC, Ryan TJ. Larva therapy in wound management. J R Soc Med, 2000, 93(2):72-74.

[30] Sherman RA, Sherman J, Gilead L, et al. Maggot débridement therapy in outpatients. Arch Phys Med Rehabil, 2001, 82(9):1226-1229.

[31] van der Plas MJ, Baldry M, van Dissel JT, et al. Maggot secretions suppress pro-inflammatory responses of human monocytes through elevation of cyclic AMP. Diabetologia, 2009, 52(9):1962-1970.

[32] Jukema GN, Menon AG, Bernards AT, et al. Amputation-sparing treatment by nature: “surgical”maggots revisited. Clin Infect Dis,2002, 35(12):1566-1571.

[33] Markevich YO, McLeod-Roberts J, Mousley M, et al. Maggot therapy for diabetic neuropathic foot wounds:a randomized study. Presented at:36th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Jerusalem, Israel, 2000.

[34] Armstrong DG, Salas P, Short B, et al. Maggot therapy in“lower-extremity hospice” wound care: fewer amputations and more antibiotic-free days. J Am Podiatr Med Assoc, 2005, 95(3):254-257.

[35] Mumcuoglu KY, Ingber A, Gilead L, et al. Maggot therapy for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care, 1998, 21(11):2030-2031.

[36] Fleischmann W, Russ M, Moch D, et al. Biosurgery - maggots, are they really the better surgeons? Chirurg, 1999, 70(11):1340-1346.