客观认识心血管疾病危险因素的强化干预策略

郭艺芳

基于大量研究证据，积极控制各种危险因素可以显著降低心血管疾病的致死致残率已成为共识。为进一步降低心血管风险，更大程度地改善患者预后，许多学者试图通过更为严格的控制血压、血糖、血脂等危险因素取得更大的临床获益。在此背景下，强化干预理念(强化降压、强化降糖、强化降脂)正在对临床实践发挥着重要影响，“越低越好”或“低一些更好”甚至一度成为心血管疾病防治的主旋律。然而，认真梳理现有研究结果不难发现，强化干预策略主要来自于专家的推断，其循证医学证据却非常有限。在2012年美国心脏病学学会(ACC)年会的高血压指南专场，与会专家围绕高血压患者降压治疗的目标值展开了热烈讨论。基于现有临床研究结论，多位专家认为美国现行高血压指南所推荐的降压治疗目标值可能过于严格且缺乏充分证据，将多数高血压患者的血压降至＜150/90 mm Hg可能更为合理，而将2型糖尿病患者的血压降至130/80 mm Hg以下可能不会使其更多获益。无论即将更新的美国高血压指南(JNC 8)将如何推荐不同临床特征的高血压患者的降压治疗目标值，本次讨论至少会促使我们重新思考心血管系统危险因素的强化干预策略。

1 降压治疗

关于高血压的危害性以及降压与心血管获益之间的关系已经过大量流行病学和临床研究论证，将高血压患者的血压控制在140/90 mm Hg以下可以有效降低患者的心血管风险。由于并存糖尿病或明显心脑肾靶器官损害的高血压患者具有更高的心血管事件危险性，因此许多学者认为更为严格地控制此类患者的血压有助于进一步改善其心血管预后。基于这种理念，国内外多种高血压防治指南建议将高危患者的血压降至＜130/80 mm Hg。然而，这一目标值却带有很大的主观性，因为目前并无可靠证据显示对于前述高危患者强化降压治疗可使其更多获益。

在迄今已完成的关于糖尿病患者的降压治疗试验(包括亚组分析)中，如 HOT、SHEP、UKPDS、SYST-EURO、ABCD、IDNT、ADVANCE 等，仅样本规模很小的ABCD试验(强化降压组和标准降压组共470例患者)至研究结束时将受试者收缩压控制在130 mm Hg以下，而其他研究均未达到此目标值。因此将＜130/80 mm Hg作为糖尿病患者的降压治疗目标值的证据力度明显不足。关于冠心病患者的降压治疗试验同样如此:在此类研究中，试验结束时收缩压降至130 mm Hg以下的研究有PREVENT、EUROPA、CAMELOT和 PEACE研究，除 EUROPA研究外，其他3项试验均未能肯定证实强化降压治疗可使冠心病患者更多获益。

在2010年ACC年会中公布的ACCORD降压试验共入选4733例糖尿病患者，随机纳入强化降压治疗组(2362例，收缩压目标值＜120 mm Hg)与标准降压治疗组(2371例，收缩压目标值＜140 mm Hg)，平均随访4.7年。主要终点为由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所组成的复合终点。随访结束时数据显示，与标准治疗组相比，强化降压治疗并未降低糖尿病患者主要复合终点事件发生率(2.09%比1.87%，P=0.20)，但强化治疗组降压治疗相关性不良反应发生率高于标准治疗组(3.3%比1.3%，P＜0.001)。此研究提示试图将2型糖尿病患者血压降低至正常或接近正常水平并不会更多获益。虽然ACCORD降压试验发现强化降压组卒中发生率较标准降压组降低59%，但回顾现有随机化降压治疗对照研究可见，这一下降幅度相当于使用降压药物与安慰剂对比研究时所出现的差异，因此此数据可能带有一定偶然性，不应将其视为支持强化降压治疗的证据。即便这一数据是可靠的，但在此研究中每89例患者治疗5年方能避免一次卒中事件，这显然不符合医疗经济学原则。

在2010年 ACC会议期间，研究者还公布了INVEST研究的新数据。该研究共入选6400例伴有冠心病的2型糖尿病患者，随机纳入维拉帕米缓释剂治疗组与阿替洛尔治疗组，其血压目标值为＜130/85 mm Hg。研究结果表明，两种治疗方案对受试者心脏终点事件发生率无显著影响。此后，研究者对该试验数据进行了更为深入细致的分析。将受试者按照研究结束时血压的实际水平重新分组:(1)血压未控制组:收缩压≥140 mm Hg;(2)血压一般控制组:收缩压130～140 mm Hg;(3)血压强化控制组:收缩压＜130 mm Hg。对上述各组患者的随访数据进行分析发现，在随访期内血压未控制组患者发生死亡/心肌梗死/卒中复合终点的危险性较血压一般控制组增高50%。血压一般控制组与强化控制组患者发生上述复合终点事件的危险性相似。然而血压强化控制组患者全因死亡的风险却显著高于一般控制组。这一现象在随访30个月时开始出现并一直持续至研究结束。对强化控制组患者血压按照5 mm Hg的阶差分组发现，当收缩压低于115 mm Hg时患者死亡率逐渐升高。

近来，降压治疗过程中的J形曲线现象重新引起广泛关注。迄今，已有多项研究(INVEST、VALUE、TNT、ONTARGET、SYST-EUR、INSIGHT、ACTION、PROVE-IT试验或其亚组分析)提示，较低的舒张压水平与心肌梗死之间密切相关。荟萃分析则显示，随着血压的明显升高或明显降低，患者心血管事件发生率均增高。尽管目前尚不能确定对于不同基础特征的患者何为最佳血压水平，但一个不争的事实是，血压过度升高和降低均会对心血管系统产生不利影响。因此，高血压患者的降压治疗应掌握适度的原则，过于激进的强化降压对于许多患者而言很可能弊大于利。正因如此，在2009版欧洲高血压指南中未继续建议将＜130/80 mm Hg作为高危高血压患者降压治疗的目标值。2012年，美国改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)基金会也将慢性肾病患者的血压目标值由130/80 mm Hg上调至140/90 mm Hg。

2 降糖治疗

关于强化降糖治疗的是非功过始终是近年来心血管病和糖尿病研究领域所热议的话题。流行病学研究显示，高血糖是心血管系统的重要危险因素，糖尿病可以显著增加心脑血管事件危险性。长期以来许多学者坚信，将糖尿病患者的血糖控制在正常或接近正常的水平有助于最大程度地降低其对心血管系统的危害。然而近十余年来先后结束的数项大型临床试验却未能证实上述推测。UKPDS、ACCORD、ADVANCE以及VADT研究均表明，强化降糖治疗只能减少部分微血管事件的发生，但不能降低糖尿病患者大血管事件发生率。其中ACCORD降糖研究甚至发现，过于严格的血糖控制可以显著增加患者的全因死亡率。

近来发表的数项大型荟萃分析显示，对于急性冠状动脉综合征、心力衰竭或其他危重症患者，在血糖水平与死亡率之间存在U形曲线关系，即过高或过低的血糖水平均可增加患者死亡率。现有研究提示，不同患者的最佳血糖范围有所不同。对于糖尿病病史较短、年龄较轻、无明显靶器官损害以及一般健康状况较好的患者，将血糖控制于正常或接近正常的水平可能有助于降低高血糖对心血管系统的危害;但对于糖尿病病史较长、高龄、已经存在明显心脑血管并发症、有严重低血糖事件史或一般健康状况较差的患者，强化降糖治疗的弊大于利，将其血糖维持在稍高于正常值的水平可能更为适宜。在此背景下，我国新修订的糖尿病防治指南将2型糖尿病患者糖化血红蛋白的目标值由6.5%上调至7.0%。

3 降胆固醇治疗

“胆固醇理论”认为，血循环中胆固醇的存在是动脉粥样硬化病变的核心要素，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化。随着胆固醇水平的升高，患者发生缺血性心血管事件的风险逐渐增高;反之亦然。正是基于上述理论，许多学者认为应将血循环中胆固醇水平降低至尽可能低的水平，并且欧美国家的相关指南性文件亦不断下调降胆固醇治疗的目标值。然而，上述理念同样缺乏充分的临床研究证据。

毋庸置疑，1994年公布的4S研究以及此后十余年间陆续揭晓的一系列具有里程碑意义的他汀治疗试验，有力奠定了他汀降胆固醇治疗在冠心病一级和二级预防中的基石地位。这些研究表明，从无明显靶器官损害的高胆固醇血症、到伴或不伴高胆固醇血症的冠心病、再到急性冠状动脉综合征，积极合理地应用他汀类药物治疗可以显著减少心肌梗死和心血管死亡乃至全因死亡的发生。然而，在试图通过大剂量他汀将低密度脂蛋白胆固醇降低到更低水平以期获取更大幅度临床获益的研究中，所得到的结论却不甚一致。例如，在针对急性冠状动脉综合征患者所进行的两项代表性的研究中，PROVE IT-TIMI 22显示强化他汀治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。但进一步分析可见，其主要终点发生率的降低主要是由血运重建与不稳定心绞痛住院等“软”终点所驱动的，而诸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”终点事件并未减少。A to Z试验则显示，与标准治疗组相比，强化他汀治疗并未能显著降低主要终点事件危险性，但显著增加了肌病发生率。以TNT和IDEAL为代表的针对稳定性冠心病患者进行的强化他汀治疗试验亦同样如此:TNT研究显示强化他汀治疗组主要复合终点事件发生率显著降低(虽然最值得关注的“硬”终点心血管死亡率未显著减低)，而在IDEAL研究中强化降胆固醇组患者主要终点事件发生率并未呈现有统计学意义的下降。由上述分析可见，迄今关于强化他汀治疗与临床获益的证据力度远不能称之为“确凿”。

需要指出的是，在关注降脂治疗与心血管获益的同时，我们还应关注药物治疗的安全性与医疗经济学代价。为追求更低的胆固醇目标，很多患者可能需要大剂量的他汀治疗，这将不可避免地增加严重不良反应的风险，亦将显著增加治疗费用。这些因素也对强化降脂的必要性与合理性形成很大挑战。

目前，我国心血管疾病的防治水平仍很低，包括高血压、糖尿病、血脂异常在内的各种心血管疾病危险因素的流行趋势依然非常严重，心血管疾病的发病率和致死致残率仍居高不降。在当前形势下，我们的工作重点应当是如何使具有心血管危险因素的多数患者得到基本治疗，而不是对少数患者进行强化干预。只要大多数高血压、糖尿病、血脂异常等患者得到初步治疗，就能够大幅度遏制我国心血管疾病的高发态势。在获取更多临床证据之前，我们应谨慎、理性、客观地对待强化干预策略，为患者提供最为科学、合理的治疗措施。