重复经颅磁刺激治疗双相抑郁的临床研究进展*

李 凝 董 玲 王学义

重复经颅磁刺激治疗双相抑郁的临床研究进展*

李 凝①董 玲 王学义△

双相抑郁具有共病率高、复发率高、自杀率高、致残率高的特点。本文综述了重复经颅磁刺激改善抑郁情绪的作用机制以及治疗双相抑郁的现状及效果、安全性等。

重复经颅磁刺激;抑郁情绪;双相抑郁;综述

目前,双相抑郁的发病较为复杂,临床上往往采取单纯药物治疗方法,致使一定数量的患者转相出现躁狂发作,因此临床迫切需要开发治疗双相抑郁的新技术。重复经颅磁刺激(rTM S)具有无痛,无损伤,操作简便,安全可靠等优点,在双相抑郁的治疗中越来越受到重视,并获得了良好的疗效。现对rTM S辅助治疗双相抑郁的研究进展进行综述。

1 rTM S改善抑郁情绪的作用机制

rTM S是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统,再通过感应电流调节神经细胞动作电位,从而影响神经电生理活动的磁刺激技术[1]。rTM S对神经系统的干预相对局部,它能够选择性地调节大脑情感环路的活动,其中背外侧前额叶皮质(DLPFC)脑区是研究rTM S对抑郁症作用的主要脑区之一。神经影像学研究显示DLPFC与边缘结构脑区高度相关,对抑郁症和情绪调节发挥着重要作用。rTM S可以刺激局部神经元的活性,同时也可以调节与DLPFC高度相关并且参与情感、动机和觉醒的脑区,如纹状体、丘脑和前扣带回。因此,rTM S可通过刺激DLPFC使得健康志愿者和抑郁症患者的情绪有不同程度地改善。临床实践及功能影像学证实,高频和低频rTM S对大脑生理功能的影响是不同的,一般认为高频刺激左侧DLPFC可起到兴奋作用,而低频刺激右侧DLPFC则为抑制作用[2]。因此,临床上一般采用高频刺激左侧DLPFC治疗双相抑郁。

此外,rTM S改善抑郁情绪还可能与以下机制有关。研究显示,rTM S能够改善大脑局部及边缘系统等区域异常的皮质代谢并提高脑血流灌注,调节不同脑区内单胺类神经递质及氨基酸的水平,降低血清中皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度,增加血清中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDN F)含量,促进BDN F在中枢神经系统的表达[326]。总之,rTM S对抑郁情绪的改善作用已经得到了多方面的证据支持。

2 rTM S治疗双相抑郁的现状

2.1 rTM S的刺激参数

rTM S治疗双相抑郁的参数主要采用 高频 (5Hz、10Hz、15Hz、20Hz)刺激左侧 DLPFC,或低频(1Hz)刺激右侧DLPFC;刺激强度80%～120%M T;每次400～1600脉冲;每日1次或2次,每周5次,疗程1～2周或更长。以上rTM S参数设置,大部分研究认为安全、有效。1例个案采用20Hz,100%M T刺激左侧DLPFC联合1Hz,120%M T刺激右侧DLPFC,治疗数天后诱发躁狂[7]。但是,Hadley等[8]人报道了19例处于急性抑郁发作期的难治性双相抑郁或单相抑郁患者接受左前额叶rTM S(10Hz,120%M T,持续5s,间隔10s,6800脉冲?天,每周治疗5天,疗程2周,34000脉冲?周)辅助治疗,其刺激量较美国食品与药物管理局推荐量大2倍。经治疗1周后,所有病人的抑郁症状均得到改善,经过1～2周的治疗后,患者的生活质量、社会和躯体功能等均得到显著改善,特别值得关注的是,仅经过1周的治疗,67%的患者自杀观念消失。治疗过程中并没有出现严重的副反应或负性事件。该研究认为,高强度、高频率的rTM S具有很好的耐受性,所有数据都表明,rTM S治疗双相抑郁疗效显著。不足之处是本研究为开放性研究,样本量较小,且没有设立对照组,治疗期间仍服用抗抑郁药物,因此rTM S治疗双相抑郁尚需大样本的进一步随机对照研究。

Cohen等[9]人报道了56例双相抑郁患者接受rTM S治疗直到病情痊愈(HAMD评分7分)。该研究中多样本和单样本回归分析显示,rTM S治疗双相抑郁有效的最低次数是15次。年龄偏大、发作次数多、本次发作病情严重、对rTM S反应差的患者需要延长治疗时间。多元回归分析显示,对rTM S反应差和本次治疗前病情严重的双相抑郁患者对疗程长短的设置具有统计学意义。

2.2 rTM S治疗双相抑郁的效果

作为一种新型神经刺激方法,rTM S治疗双相抑郁的报道很少,这很大程度上取决于高频rTM S对大脑皮质的兴奋作用容易导致患者转躁的顾虑。Sakkas等[10]报道了2例药物难治性双相抑郁患者行rTM S(20Hz,3200脉冲?天)治疗后诱发躁狂。Haus mann等[7]也有类似报道(rTM S:左侧和右侧DLPFC,左侧20Hz 2000脉冲?天+右侧1Hz 1200脉冲?天)。Rachid等[11]报道了双相抑郁患者经rTM S治疗第二周后出现混合发作。但在这些个案中,rTM S均联合了足量的抗抑郁剂治疗(西酞普兰80mg?d,氟西汀80mg?d,帕罗西汀40mg?d),因此,双相抑郁转相不应该完全归咎于rTM S。N ahas等[12]人的研究认为rTM S联合抗抑郁剂治疗双相抑郁安全有效,诱发躁狂的几率很小。他们报道23例双相抑郁患者在原有剂量抗抑郁剂治疗的基础上随机接受左侧前额叶rTM S(5Hz,110%M T,1600脉冲?天)和假性刺激对照治疗,治疗时间2周,每周评定汉密尔顿抑郁量表(Ham ilton Depression Scale,HAMD)以及杨氏躁狂量表(YoungM ania Rating Scales,YMRS),结果并未发现转躁现象,rTM S组患者情绪有改善趋势,但无统计学意义,这可能与治疗时间短有关。

很多研究认为,rTM S治疗双相抑郁有效,而且多数临床研究集中在难治性双相抑郁的治疗,Zeeuw s等[13]个案报道,1名52岁的老年女性患者诊断双相障碍I型混合发作,ECT治疗无效,但是左侧高频rTM S治疗有效。Dell’osso等[14]对11例药物难治性双抑郁患者进行了右侧DLPFC低频(1Hz、110%M T,300脉冲?天)导航定位 rTM S治疗,结果发现HAMD评分、蒙哥-马利量表(Montgomery-A sberg Depression Rating Scale,MADRS)评分和临床总体印象量表-严重程度(Clinical Global I mpression severity of illness scale,CGI-S)评分均有明显下降。进行为期1年的自然随访,发现rTM S急性干预期获得痊愈的双相抑郁患者在1年内仍维持较好的治疗效果,但该研究样本量较小,需进一步大样本的证实。还有一部分研究认为rTM S作为双相障碍的维持治疗具有比较理想的疗效。Dell’osso等[15]采用 rTM S(1 Hz,110%M T,300脉冲?天)治疗难治性伴快速循环型双相抑郁患者,疗程3周,3周后评估HAMD、MADRS、CGI-S具有明显改善。此后,定期给予rTM S维持治疗6个月,其治疗参数不变,获得了良好的疗效。L i等[16]报道7例成人双相抑郁患者,在急性期接受rTM S(5 Hz,110%M T,1600脉冲?天)治疗有效,其中3例患者完成1年的rTM S维持治疗,其HAMD评分为(13±5.9)分。这些数据表明rTM S对双相抑郁的维持治疗具有辅助作用。

3 rTM S的安全性

目前,对rTM S的研究还没有发现对认知或心血管方面的影响,甚至rTM S对认知有部分改善作用。有关rTM S副反应的常见报道有头痛、头部不适、纯音听力障碍、耳鸣等。rTM S引发的头痛是一种轻度的、短暂的紧张性头痛,与头皮及头部肌肉紧张性收缩有关,应用镇痛剂如阿司匹林后可以缓解。rTM S引起的听力受损也是短暂和相对轻微的。一般来说,患者在治疗期间配戴耳塞,可以使潜在的听力损伤降低到最低程度。

人们最为关注的rTM S的不良反应是它可能引起癫痫发作。Rosa等[17]总结分析了数千例接受rTM S治疗的病例,只有6例出现一过性癫痫发作,其诱发癫痫的危险因素为颅脑肿瘤、卒中、炎症、严重创伤、颅高压、特发性癫痫、未加控制的癫痫、近期服用降低癫痫发作阈值的药物、严重酗酒及使用神经兴奋性药物者。因此,在选择rTM S时,应该排除以上情况,除非获益明显大于风险。总之,现有的治疗显示,rTM S是一种安全的治疗方法。

4 展 望

rTM S是一种全新作用机制的非侵入性的治疗方法,为双相抑郁的临床及研究提供了一种新的途径。rTM S与药物治疗的相互作用少,可以作为双相抑郁的辅助治疗,在治疗过程中,无需调整既往治疗方案,而且与传统抗抑郁药物相比,rTM S转躁风险较低。

目前,关于rTM S治疗双相抑郁的研究模式大多限于药物的辅助治疗,关于rTM S单一治疗双相抑郁的疗效还缺乏数据支持。rTM S在双相抑郁治疗中的应用还存在很多疑问,如理想的刺激模式(包括参数、线圈形状、频率、疗程等),最佳刺激部位以及对治疗有效的预测因子和机制。因此,未来还需要大样本多中心的对照研究,以检验rTM S刺激参数、部位等变量的效应,寻找rTM S治疗双相抑郁的最理想模型。随着生物医学工程及磁刺激技术的发展及对精神疾病病理机理的深入研究,rTM S在双相障碍的防治方面将显示更大的潜力。

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Clin ical Research Progress of Repetitive Transcran ial Magnetic St imulation in the Treatment of Bipolar Depression.

L i N ing,

D ong L ing,W ang X uey i.T he F irst H osp ital of H ebeiM ed ical U niversity,Institute of M ental H ealth,S hijiazhuang050031,P.R.China

① 中国.河北医科大学第一医院精神卫生研究所(石家庄) 050031 河北省脑老化与认知科学重点实验室

△通信作者E2mail:ydyywxy@163.com

河北省医学科学研究重点课题计划(08273)(20090334)

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