2008至2012年美国国立综合癌症网络结直肠癌临床实践指南变化历程解读

王锡山

当前，我国每年结直肠癌新发病例已超过17万，发病年龄明显提前(中位发病年龄为58岁)，较欧美等国家提前12～18年。而不同医院、不同专业科室对于肠癌患者诊疗的认识存在一定的差异，在诊疗方法的选择上也缺乏统一性和规范性，其不仅不利于患者治疗效果和生存率的提高，同时也增加了患者的经济负担。2006年，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在孙燕院士的倡导下引入中国，尽管与西方国家存在人种特点、医疗体制等方面差异，但NCCN指南仍对我国结直肠癌临床诊治的细致规范化具有里程碑的意义。2010年底，首次由卫生部公布的我国《结直肠癌诊治规范》也吸收了NCCN指南部分内容，作为重要参考和推荐。NCCN指南每年都要进行内容更新，而这些变化往往意味着其是结直肠癌研究的热点、难点亦或疑点。为此，我们回顾近5年(2008至2012)指南更新的重点，探讨肠癌诊治进步历程，以飨同道。

一、病理分期

NCCN指南的应用离不开TNM分期系统(原发肿瘤/淋巴结/远处转移，Tumor,Node,Metastases)，该系统是由美国肿瘤研究联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)和国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)共同制定的标准，即《AJCC肿瘤分期手册》，其具有3个特点：(1)专家团队以最新的研究数据为依据进行总结，每6～8年更新一次；(2)完善的系统使用说明和规则解释，保证了全球应用的一致性；(3)以多学科综合治疗(multi-disciplinary team MDT)为基础，涵括了各种分期评估技术。2008至2009版的指南采用的是第六版《AJCC肿瘤分期手册》，该分期的最大特点是将Ⅱ期和Ⅲ期患者分别分为ⅡA(T3N0M0)、ⅡB(T4N0M0)及ⅢA(T1～2N1M0)、ⅢB(T3～4N1M0)和ⅢC(TxN2M0)，根据美国监测、流行病学与最终结果(surveillance epidemiology and end results,SEER)数据库资料，1991至2000年就诊的19 363例结肠癌患者中，不同分期的5年生存率分别为93.2%(Ⅰ期)、84.7%(ⅡA期)、72.2%(ⅡB期)、83.4%(ⅢA期)、64.1%(ⅢB期)、44.3%(ⅢC期)和8.1%(Ⅳ期)。

2009年10月14日，《AJCC肿瘤分期手册》公布了更新的第七版，2010版的指南采用了此分期标准，并被一直沿用至今。第七版分期强调肿瘤分期的重要性：“癌症分期在癌症抗争中扮演着关键作用”，并对Ⅱ期和Ⅲ期患者根据生存和复发状况进一步细化分期。更新提示，不同病变范围的T4肿瘤患者预后不同，因此T4被分为T4a(肿瘤穿透脏层腹膜表面)和T4b(肿瘤直接侵犯或组织病理可见肿瘤浸润至其他器官或结构)。据此Ⅱ期分为ⅡA(T3N0)，ⅡB(T4aN0)和ⅡC(T4bN0)。

肿瘤卫星灶种植受到关注，并将其定义为肿瘤种植位置特异因子(site-specific factor tumor deposits，TD)，要求对其结构和数量加以描述。T1～T2肿瘤，即使没有区域淋巴结转移，但是如果存在肿瘤卫星灶种植(1个或多个)，分期仍然定义为N1c。对于N1和N2患者，淋巴结浸润数量对预后有重要影响。因此，淋巴结分期被细化，包括N1分为N1a(1枚淋巴结转移)和N1b(2～3枚淋巴结转移)；N2分为N2a(4～6枚淋巴结转移)和N2b(转移淋巴结为7枚或更多)。Ⅲ期病例中T4bN1的患者，曾经被分期为ⅢB。但是，现在发现其预后与ⅢC相近。因此，被重新划归ⅢC期。同样，以往N2全部被划分为ⅢC期，此次将T1N2a划分至ⅢA期，T1N2b、T2N2a～b和T3N2a划分至ⅢB期。M1分为M1a(单一部位转移)和M1b(多个部位转移)。

2010年指南对病理报告的内容要求包括肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度(T分期)、检出淋巴结数及阳性淋巴结数(N分期)、远近切缘及环周切缘的情况，并将环周切缘阳性定义为肿瘤距切缘<1 mm或<2 mm。而2011年指南除了将环周切缘阳性的定义明确为“肿瘤距环周切缘≤1 mm”外，还要求报告“环周切缘、新辅助治疗反应评价、脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外的肿瘤沉积”等内容。

精准分期是判断结直肠癌患者预后最主要的指标，其对治疗决策和临床研究至关重要。AJCC肿瘤分期标准只是实体肿瘤临床应用最为广泛的标准之一，与日本癌症研究会肿瘤诊治规约相映生辉，各自从不同的角度为临床提供了借鉴。但由于种族不同、地域有别以及肿瘤的异质性，更新后的标准一定需要接受临床实践的检验，才能达到进一步完善。

二、手术治疗

回顾5年来NCCN指南关于结直肠癌外科治疗原则的变化趋势，我们发现手术治疗更加细化。

1.直肠全系膜切除术(total mesorectal excision,TME)术式成为标准：1992年英国Heald教授针对中低位直肠癌提出的TME理念和技术成为20世纪直肠癌治疗领域的里程碑。手术作为直肠癌惟一可能根治的治疗手段，达到完全切除(R0)是根本目的。TME的意义不仅仅在于使术后局部复发率从12%～20%降至4%左右[1]，还在于规范了肿瘤R0切除手术范围，并被确定为中低位直肠癌的标准术式。因此，近5年来直肠癌NCCN指南始终推荐经腹会阴联合切除或低位前切除手术应该遵TME的原则，从而降低环周切缘阳性率。

关于肿瘤远端切除范围(包括直肠系膜和肠管)，2005年NCCN指南推荐手术范围应至肿瘤下缘4～5 cm，以达到充分切除直肠系膜。2006年指南增补了对于距离肛缘不足5 cm的低位直肠癌，切除肿瘤远端肠管1～2 cm是可以接受的，但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。关于淋巴结清扫的范围，指南推荐尽可能切除或活检清扫范围以外的临床可疑转移淋巴结，若无临床可疑转移淋巴结，不建议扩大淋巴结清扫范围。而对于淋巴结清扫数目，尽管尚存在争议，但指南推荐12枚作为最低检测数量的要求近5年一直未曾改变。

2.经肛门手术适应证：2009年NCCN指南对建议分期为T1～2N0M0的直肠癌患者可行经肛门手术，2010年则严格限定为T1N0M0。对于适应证明确且能够在直肠内充分显露的肿瘤，可以进行经肛门局部切除。推荐术式亦逐渐微创化，2007至2010年“可以考虑经肛门微创手术”变更为2011年“可以考虑经肛门内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery，TEM)”。尽管精细、微创的外科技术能带来更为理想的疗效，但却要求更为精确的术前分期，以及当术后病理证实术前分期被低估后，术者应及时正确地采取补救措施。

3.腹腔镜手术推荐仍为临床研究：基于COST研究，2005年美国结直肠外科医师协会与胃肠道内镜外科医师协会发表联合声明：对于可以治愈的结肠癌患者，由有经验的外科医师完成的腹腔镜结肠切除术，可以达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率[2]。2006年NCCN结肠癌指南发布推荐“腹腔镜手术可以用于可以治愈的结肠癌患者”。但是由于缺少证据支持，NCCN直肠癌指南对腹腔镜直肠癌手术推荐“仅限于临床试验”，时至今日，由于腹腔镜与开放直肠癌手术远期疗效的对比研究结果尚未出炉，2012年指南对腹腔镜直肠癌手术推荐仍未改变。

4.转移性直肠癌外科手术的地位日趋凸显：“肿瘤切除+肝转移病灶切除”已成为结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis，CLM)的标准治疗方法。CLM无法切除的患者5年生存率几乎为0，而能够完全切除者则可达26%～51%。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步，以往受限于肝转移癌分布、数目、大小的可切除性标准已经被摒弃，取而代之以新的标准[3-4]：(1)所有的肝脏转移灶均R0切除后，尚能够保留足够的残余肝(约30%正常肝脏或50%硬化肝脏)；(2)没有无法切除的肝外转移灶。基于大量循证医学证据，2007至2011年NCCN指南关于CLM手术不断更新。对CLM采取的治疗策略推荐愈加积极，总结如下：(1)肝脏切除是治疗可切除CLM的一种治疗方法；(2)保留足够肝脏功能的前提下，应根据病变分布范围以及解剖位置，对其进行R0切除；(3)原发肿瘤必须能够根治性切除，没有无法切除的肝外转移灶，不推荐非R0切除的减瘤手术；(4)原发和转移肿瘤均应行根治性切除，可以同期或分期手术；(5)若残余肝体积不足，可以考虑术前行门静脉栓塞或者分期肝切除；(6)手术切除可以结合消融技术，前提是所有转移瘤均能够被切除或消融；(7)某些患者可以考虑再次切除；(8)初始不可切除或者潜在可切除的病灶，行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。

三、化疗

1.新辅助化疗方案逐步完善：进展期直肠癌治疗中仍然面临诸多难题，如增加保肛率、提高R0切除率和远期生存率。新辅助治疗为解决上述问题提供了新的思路。2007年NCCN指南首次推荐在TME手术前给予新辅助治疗，但并未明确指出需要新辅助放疗、新辅助化疗还是新辅助放化疗；以NSABP R-03研究为基础[5]，2008年指南明确提出针对TNM Ⅱ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例选择同步术前新辅助放化疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗与放射治疗同期联用，除非患者发生出血、梗阻等并发症或者存在新辅助治疗的禁忌证，否则均不应首选手术治疗。新辅助治疗在使患者获益的同时也增加了毒副反应发生率，如骨髓抑制、放射性损伤等。NCCN专家组推荐新辅助化放疗后应休息5～10周再行手术治疗，以尽可能降低化放疗毒性对手术治疗的影响。新辅助治疗适应证的选择及疗效评判应依据医学影像和病理学检查为基础。

2.辅助化疗更新加快：因迄今为止尚缺乏仅针对直肠癌化疗方案的临床试验，直肠癌化疗方案的推荐更多是参照结肠癌研究结果进行外推的，因此，《NCCN结肠癌临床实践指南》与《NCCN直肠癌临床实践指南》中的化疗方案及其更新几乎完全相同。

辅助化疗对Ⅱ期结肠癌治疗方案的选择一直存在争议。2008至2010年指南推荐，对于有高危因素(T4，梗阻，穿孔，分化差，切缘阳性或不确定，取样淋巴结<1枚,或淋巴管、血管侵犯)的Ⅱ期结肠癌患者，可行术后辅助化疗，2012年指南新增XELOX方案作为选择之一。不具有高危因素的Ⅱ期患者术后可应用氟尿嘧啶类单药或参加临床试验或仅定期随访。2010年Gunderson等[6]回顾269例结肠癌患者临床资源，发现伴有神经侵犯的Ⅱ期结肠癌5年生存率明显降低，2011年指南新增神经侵犯也被列为高危因素。2009年，Sargent等[7]开展的关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究发现，dMMR(错配修复蛋白缺失)是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达 80%，其次是发现dMMR的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-氟尿嘧啶(5-FU)的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用。因此，从2010年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠癌患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。

MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定(MSI-H)及MMR白缺失(dMMR)。因此，dMMR与MSI-H在某种程度上可互为替代。一般而言，癌细胞分化差是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时,应除外MSI-H群体。这就是2012版NCCN指南对“Ⅱ期结肠癌高危因素”更新为“具有MSI-H特征的Ⅱ期结肠癌肿瘤细胞分化差不再列为高危因素”的主要依据所在。

指南明确指出，辅助化疗对Ⅱ期结肠癌患者生存率的改善不足5%，因此在选择辅助化疗方案时应综合考虑患者意愿、药物不良反应和相关社会经济因素等。虽然取样淋巴结的数目与患者年龄、性别、肿瘤部位和组织学分级有关，但指南仍建议至少取样12枚，对于不足12枚的病例建议复检，争取检出12枚。

对于Ⅲ期结直肠癌患者，FOLFOX一直是肠癌辅助化疗的Ⅰ类推荐方案，2011年FOLFOX方案更新为首选方案，并增加了FLOX作为替代方案，尽管其3～4度腹泻明显增加，但在指南中亦作为Ⅰ类方案推荐使用。卡培他滨在近两年指南中更改较大，2008至2010版NCCN指南辅助化疗尚未推荐XELOX方案，仅将卡培他滨单药作为2A类推荐，至2011年指南新增XELOX方案为2A类，2012年结肠癌指南的更新中XELOX提升至结肠癌辅助化疗的Ⅰ类推荐方案，同时，在直肠癌指南更新中，卡培他滨单药提升至早期直肠癌同步放化疗Ⅰ类推荐，并成为指南优选方案。“16968试验”显示XELOX较5-FU/左亚叶酸(levofolieate，LV)在辅助化疗中，无病进展间期及总生存率均有显著提高。

对于转移性结直肠癌患者，由于治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤(例如肝、肺)在内的R0的mCRC治愈率明显提高。围手术期(术前新辅助+术后辅助)化疗/放疗+根治性切除，已经是公认治疗模式。围手术期化疗疗程共6个月是目前共识，但Ⅳ期R0切除术后辅助化疗的方案和药物的选择一直存有争议。一种观点认为，尽管转移瘤可以R0切除，但已经发生转移，疾病属于Ⅳ期，晚期的药物和方案应用于此类化疗；另外一种观点则认为，Ⅳ期肿瘤R0切除后的化疗应该参照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗。奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于辅助化疗，因此，对Ⅳ期肿瘤R0切除术后的辅助化疗，争论焦点在于，是否只能使用含奥沙利铂的方案(FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(如FOLFIRI)。一直以来，第一种观点占主流。在2010年以前的NCCN指南里，转移瘤R0切除后的药物和方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”。欧洲癌症研究治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EPRTC)的Ⅲ期临床试验EPOC[8]证明，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术(术前术后各6周期FOLFOX化疗)与单纯手术相比，3年无瘤生存率提高9.2%。这项研究提示，和Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给转移瘤R0切除后Ⅳ期患者带来额外获益。另一项Ⅲ期试验比较了FOLFIRI和5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗疗效，结果发现，伊立替康并未带来额外生存获益[9]。学者渐渐接受Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗，应参照Ⅲ期结肠癌来进行，指南也进行相应的更新。2011年指南推荐，如果接受了新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐FOLFOX。2012年进一步更新为，转移瘤直接手术切除者(含同时性的原发瘤切除)术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌进行”；接受了术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。

3.靶向治疗逐渐被认可：靶向药物的问世是21世纪直肠癌诊治领域重大研究进展之一。美国临床肿瘤学会年度进展报告指出“只有那些能够显著改变某种癌症现有治疗方式，或者对患者治疗具有重要影响的研究”才能够入选“重大研究进展”。2005至2010年入选结直肠癌相关重大研究进展共6项，其中5项涉及靶向治疗。它们分别是：(1)贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率(2005年)；(2)伊立替康+亚叶酸钙+5-FU(FOLFIRI)方案中加入西妥昔单抗可改善结肠癌结局(2007年)；(3)西妥昔单抗选择性用于治疗KRAS野生型结肠癌(2008年)；(4)结肠癌患者术后使用贝伐单抗辅助治疗不能预防复发(2009年)；(5)BRAF突变预示转移性结肠癌患者预后不良(2009年)。

目前指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的贝伐单抗(2005)；针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔单抗(鼠源性，2006年)和帕尼单抗(人源性，2007年)。目前靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期病例的解救性治疗及术前新辅助治疗，而不推荐用于手术后辅助治疗；并建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用，或抗EGFR靶向药物的单独使用(针对有选择的患者)。不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物三者的联合使用。

虽然西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗靶点是EGFR，但是EGFR的蛋白表达水平并不能作为抗EGFR靶向治疗患者选择或疗效预测的指标[10]，即便是EGFR表达阴性的患者仍可能从抗EGFR靶向治疗中获益。因此，检测结直肠癌的EGFR表达对预测抗EGFR靶向药物的疗效无实际意义。指南不推荐EGFR的常规检测，也不建议根据EGFR检测结果确定或排除抗EGFR靶向药物治疗。研究表明，西妥昔单抗仅对携带野生型KRAS基因的肿瘤患者有效(2008年)[11-12]。2009年指南新增KRAS基因检测的内容，推荐晚期直肠癌患者检测KRAS基因状态，使用抗EGFR靶向药物的指征被严格限定在KRAS基因状态为野生型的患者。2010年指南建议对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变与否，主要原因是该突变者似乎预后更差。但由于尚无充分的研究资料表BRAF基因(V600E)突变者使用EGFR靶向治疗无效[13]，因此至今尚无对KRAS基因野生型而BRAF基因突变型患者禁止使用抗EGF靶向药物的推荐。

基于OPUS研究结果，NCCN指南在2009年、更新时首次将FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗推荐用于转移性结直肠癌(mCRC)的一线治疗。然而，2009年的大型Ⅲ期随机对COIN研究中[14]，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，随后1年，另一项大型Ⅲ期随机对照研究NORDIC Ⅶ试验结果公布，研究者认为，奥沙利铂可能也不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，推测其原因可能是奥沙利铂通过快速持续激活Src而激活表皮生长因子受体(EGFR)通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制。2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案，2012年指南删除了FOLFOX联合西妥昔单抗治疗方案，同时，对于不耐受强烈化疗的晚期结直肠癌患者，增加了卡培他滨±贝伐单抗的推荐。

四、放疗和放化疗

放疗和(或)放化疗在直肠癌治疗中占重要地位,术前新辅助放疗或放化疗在局部晚期直肠癌中的应用越来越广泛。2008版指南推荐在新辅助治疗和辅助治疗时采用放化疗,而不是单纯放疗，并推荐同期使用5FU为基础的化疗。放射野应包括肿瘤或者瘤床及2～5 cm的安全边缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结。2009年放射野增加“直肠周围淋巴结区”，新增一条“直肠癌放疗推荐适用于距12 cm以下的肿瘤”，并修改了小肠受量。至2011年放射野又再次将“直肠周围淋巴结区”删除，并新增“肝或肺转移瘤数目局限于几个，放疗可使用于高度选择的病例或者临床试验，放疗方法应该使用高度适型的方式”，但同时又强调“放疗不应替代手术切除，3D适型放疗，调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或者立体定位放疗刀(stereotactic body radiation therapy，SBRT)仅为3类推荐”。此外，指南还建议“所有女性患者都应该考虑并使用阴道扩张器来缓解阴道狭窄带来的症状”。

五、术后随访

对于术后随访方案，指南有着详细并可操作的指导，其不建议PET作为常规术后随访的手段。在术后随访期间，若癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)持续升高但常规影像学检查未发现明显转移灶时,可考虑行PET检查以明确有无转移。此外，指南对生活方式及疾病治疗远期后遗症也给予了详细的指导。

六、总结

当我们为肠癌诊疗历程的进步而欢欣雀跃时，应当记得点滴的临床医学进步，都源自基础医学工作者持续不断地探索，我们欣喜地看到这5年来由于《NCCN结直肠癌临床实践指南》在国内的推广、普及与交流使得我国肠癌的诊治趋于规范，使得国内各诊治中心更容易便捷地整合临床资源，也使得在拉近与国际先进肠癌诊治水平距离的同时，使国际同行更愿于倾听我国学者的心声。然而，在感谢NCCN指南于我国临床医学的贡献时，我们也应注意到指南中几乎看不到源于中国的数据，为此，我们应当在临床工作中去探索和发现，以最终让患者获益。

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