左心室射血分数正常心衰的研究

陈丽，钟春林，蒋坤

(川北医学院附属医院心内科，四川 南充 637000)

左心室射血分数正常心衰的研究

陈丽，钟春林，蒋坤

(川北医学院附属医院心内科，四川 南充 637000)

射血分数正常的心衰(heart failure with normal ejection fraction，HFNEF)该分类命名是随着心力衰竭的认识不断增加而来，过去通常称为舒张性心力衰竭。虽然近年来对HFNEF的研究和关注不断增加，但是HFNEF仍存在较多问题如:发病机制尚不明确、诊断仍无统一标准以及无有效治疗策略等。关于HFNEF的诊断和治疗目前都停留在经验性上，大部分医师对此认识不够深刻，本文就近来的研究作一述评。

心力衰竭;射血分数;诊断;治疗

临床上通常把心力衰竭分为收缩性心力衰竭(SHF)和舒张性心力衰竭(DHF)，前者一般伴有左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低，后者则EF值是正常的。实际上，有一部分收缩性心力衰竭的病人在静息状态下EF值可以正常，而舒张性心力衰竭无论运动与否EF值始终是正常的。近年来，通过对心衰深入研究后发现，大量心衰患者仍能保持正常的左室射血分数，既往称此类心衰为收缩功能尚存或舒张性心衰，2007年欧洲心脏病学会(ESC)的心衰和心脏超声组将此类心衰称为:射血分数正常的心衰(heart failure with normal ejection fraction，HFNEF)，以区别于传统的射血分数降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)。关于HFNEF的诊断和治疗目前都停留在经验性上，大部分医师对此认识不够深刻，本文就近来的临床研究作一述评。

1 HFNEF的概念

HFNEF通常是指舒张性心衰，患者一般有心力衰竭的症状和体征，但超声检测左室射血分数正常，由于间质胶原沉积增加和细胞蛋白重塑所致［1］的心肌舒张缓慢和僵硬导致舒张功能不全引起，而HFNEF不完全等同于DHF，他同样见于SHF的病人。在缺乏精确区分SHF和DHF的前提下，对于不伴有LVEF降低的心衰，建议在临床诊断和临床研究中均称之为HFNEF更准确，而非DHF。

2 流行病学

据一项研究显示31%的患者存在心衰的症状和体征但左心室射血分数却正常或轻度异常［2］，这类患者多为老年女性，多合并收缩性高血压、糖尿病、冠心病、肥胖及心房颤动。HFNEF在死亡率(1年死亡率＞20%)、再入院率及合并症的发生率与HFREF相当。近年来HFNEF的生存率明显改善，而HFNEF的发病率逐年攀升，生存率却无明显改变［3－4］，因此HFREF理应引起人们更多的关注。

3 病理生理

引起HFNEF的主要原因是心脏的舒张功能受损，此外心包的弹性、血管床的顺应性也在HFNEF中起着重要的作用。心脏舒张功能受损包括主动舒张受损和被动充盈受损。前者又包括舒张速度减慢和舒张时间延长，后者主要是心室壁僵硬导致的顺应性降低使被动充盈减少。这些最终导致舒张末期容积减少及左室舒张末压升高(left ventrical end-diastolic pressure，LVEDP)［5－6］。在心动过速时心舒张期较收缩期时限缩短更明显，因此在HFNEF患者中，心动过速导致舒张末期容积和搏出量都显著降低［7］。

4 HFNEF的主要临床表现

心衰的症状仍然表现为左、右心衰的症状，如呼吸困难，疲劳，水肿等，体征如心动过速，肺部啰音，颈静脉压力增高，肝脏增大，水肿等。呼吸困难是最常见的症状。由于疲劳和呼吸困难在诊断HF缺乏特异性，而导致HFNEF鉴别［1］更加困难。在HFNEF中多数患者为肥胖和老年人［8］，而肥胖患者和老年人出现呼吸困难时很难判定与HF有关，因此就要求我们进一步检查，以明确诊断。

5 诊断

5.1 用于评估舒张功能的指标

5.1.1 左室舒张功能不全的有创评估舒张期左室心功能不全的有创指标，它作为HFNEF诊断的可靠证据包括:左室舒缓时间常数(T)＞48 ms、左室舒张末期压(LVEDP)＞16 mmHg或平均肺毛细血管楔压(mPCW)＞12 mmHg。而舒张期左室僵硬系数(b)＞0.27作为舒张功能不全的诊断证据，它反应了单位容积变化引起压力的变化，其数值越高，说明心肌僵硬度越大。

5.1.2 超声在诊断HFNEF中的应用虽然导管测压得出的数值能精确反映心室压力变化，但因其具有创伤性，在实际诊断中难以应用，因此无创性超声检查在诊断HENEF显得更为重要。目前主要有二尖瓣血流频谱多普勒和组织型多普勒(tissue doppler imaging，TDI)2种超声检查方法来评估。

二尖瓣血流多普勒主要用通过检测舒张期二尖瓣口血流方式来评估舒张功能。心室早期快速充盈形成的波峰叫E峰，反映心室主动舒张功能。E峰后形成的波峰叫A波，是心室舒张晚期心房收缩而产生的波峰，反映心室的顺应性。E/A比值用来间接评估左室舒张功能。根据E/A比值将心室舒张功能分为3级:GradeⅠ(E/A＜1)为心室舒张异常;GradeⅡ(E/A＞1)称为心室舒张假性正常化;GradeⅢ称为限制型充盈异常(E/A＞1.5及DT＜140S)，GradeⅠ和GradeⅢ都增加死亡率［9］。此外E波减速时间(deceleration time，DT)、等容舒张时间、左房大小、左室壁厚度被一起综合用来评估舒张功能。

二尖瓣血流频谱多普勒呈容量依赖性，且存在假性正常化，需要组织型多普勒联合用于诊断HFNEF。TDI是一项新的技术被用来测定心室壁总的收缩舒张速度。E'波是在二尖瓣环处测量的早期心肌舒张峰速。与二尖瓣血流多普勒E波联合应用，E/E'＞15时为舒张功能异常，E/E'＜8可排除舒张功能异常，E/E'8～15时不能肯定舒张功能不全，需要补充和结合其他无创指标明确诊断。此外肺静脉血流频谱多普勒也与二尖瓣血流多普勒及TDI一起综合评估。但E/E'的测定需要较高的仪器设备和测量精度，目前开展该项目的单位并不多。

5.1.3 左房容积测定和左室室壁质量指数左房容积指数(LAVI)是一个能反映HFNEF患者左室充盈压或舒张功能不全的指标。LAVI＜29 mL/m2可作为排除左室舒张功能不全诊断的先决条件，LAVI＞40 mL/m2可作为诊断左室HFNEF的充分依据，当HFNEF患者E/E'8～15时不能肯定舒张功能不全时LAVI＞40 mL/m2就可以诊断左室舒张功能不全。当组织多普勒技术不能确定患者左室舒张功能不全或检查其氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高时，左室壁质量指数＞122 g/m2(女)或＞149 g/m2(男)可作为诊断左室舒张功能不全的充分证据。

5.1.4 生化指标脑钠肽(BNP)当心房和心室舒张期张力增加时心肌细胞产生pro-BNP，随后在血中生成NT-proBNP和BNP。BNP具有利钠利尿，舒张血管的作用，从而改善左室功能。BNP和NT-proBNP值也随左室舒张功能不全的程度而改变，脑钠肽浓度测定可以反映心腔内压力的变化。如果NT-proBNP＜120 pg/mL或BNP＜100 pg/mL，基本可排除HFNEF(如有其它指标:如超声指标则可完全排除HFNEF)。当NT-proBNP＞220 pg/mL和BNP＞200 pg/mL时在诊断HFNEF也有很高的阳性预测价值，但不能单独作为肯定诊断的依据，必须与其他无创检查技术相结合。

5.2 用于指导临床诊断的指南

临床诊断HFNEF首先根据症状、体征、心电图、脑钠肽来确定心力衰竭，再根据超声和(或)导管测压来区分HFNEF和HFREF。正常的左室收缩功能和异常的左室舒张功能是区分HFNEF和HFREF的依据。目前已有四个指南用于指导HFNEF的诊断。

第一个指南由欧洲心脏病学协会(ESC)心功能小组提供。标准为心衰的症状和体征、LVEF＞45%、左室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)＜102 mL/m2，肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/A＜0.5、DT＞280 ms、IVRT(Z左室等容舒张时间)＞105 ms、PVV＞0.35 m/s、Ard-Ad(心房血流沿肺静脉逆流时程Ard与二尖瓣A波血流时程Ad差值)＞20 ms［10］。

第二个指南由国际心、肺血流协会Framingham心脏研究所提供，指南包括心衰的症状和体征、LVEF＞50%、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg［11］。

第三个指南由Lahey Clinic的Yturralde and Gaasch提出，包括心衰的症状和体征、LVEF＞50%、LVEDVI＜97 mL/m2、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/A＜0.5、DT＞280 ms、IVRT＞105 ms、左房扩大、左室肥厚［12］。

第四个指南2007年由欧洲心脏病协会的心力衰竭和超声组合作提出的专家共识，核心内容包括心衰的症状和体征、LVEF＞50%、LVEDVI＜97 mL/m2、PCWP＞12 mmHg、LVEDP＞16 mmHg、E/E'＞15、E/E'＞8+NT-proBNP＞220 pg/mL［1］。

5.3 临床诊断流程

2007年ESC专家共识提出如下诊断标准:(1)充血性心力衰竭的症状或体征;(2)正常和轻度异常的左室舒张功能:LVEF＞50%，左室舒张末容积指数(LVEDVI)＜97 mL/m2;(3)舒张性心功能不全的证据。在舒张性心功能不全中有2项独立诊断证据:1)有创血流动力学检测:平均肺毛细血管楔压mPCW＞12 mm Hg或左心室舒张末压LVEDP＞16 mmHg或左心室舒张时间＞48 ms或左心室腔僵硬度常数b＞0.27;2)组织多普勒TD(E/E'＞15)。只要以上证据任一项成立就可以作为舒张功能不全的诊断证据。同时在舒张性心功能不全诊断证据中有3项必须两两联合才能诊断:1)组织多普勒TD 15＞E/E'＞8;2)生化标志物氨基末端脑钠肽前体＞220 pg/mL或脑钠肽＞200 pg/mL;3)血流超声多普勒:＞50岁的患者E/A'＜0.5，并且DT＞280ms或心房血流沿肺静脉逆流时程Ard与二尖瓣A波血流时程Ad差值＞30 ms或左心房容积指数LAVI＞40 mL/m2或左心室质量指数LVMI＞122 g/m2女性或＞149 g/m2男性或伴有心房颤动(如图1，该图来自于目前最权威的2007年欧洲舒张性心衰诊断共识)，而在临床工作中舒张功能不全的有创血流动力学检查存在现实问题是病人意愿和临床诊断原则及首先选择对人体无创伤的检查后有创检查，并且我国组织多普勒(TD)还未普及，因此在诊断中生化标志物氨基末端脑钠肽前体或脑钠肽和血流超声多普勒显得尤为重要，而目前利用脑钠肽和氨基末端脑钠肽前体诊断舒张性心衰的报道尚有限，因此HFNEF在临床诊断中还存在许多问题有待解决。

6 治疗

HFREF的治疗目前还没有确凿的循证医学的证据，2005 ACC/AHA指南建议，①作为Ⅰ类推荐的治疗有:建议医师依照现有的指南来控制收缩期和舒张期高血压(A级)、对于合并房颤的患者建议控制好心室率(C级)、利尿剂用于外周性水肿和肺静脉淤血(C级)。②作为Ⅱa类推荐的治疗有:对于合并冠心病的HFREF患者，若有症状或可证实心肌缺血对心功能有负面影响，进行冠脉学运重建是合理的(C级)［13］。③作为Ⅱb类推荐的治疗有:对于合并房颤患者，恢复和维持窦性节律可能有助于改善症状(C级)，应用β-受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及Ca2+通道阻滞剂可能有效减少HF的症状(C级)［10］。

在许多大型，随机，对照临床试验中，常规治疗HFREF的药物利尿剂、β-受体阻滞剂、转换酶抑制剂、Ca2+通道阻滞剂等在HFNEF治疗中没有显示出有益的效应或是试验效果不一致。这可能是在已有的临床试验中对疾病的纳入标准不一致，特别是在EF值的界定上。目前治疗建议主要来自HFREF中大型循证证据为基础的实验结果的推断［14］或主要基于小，非随机研究，临床经验，和病理生理推理的结果［15］。最近，两个大型HFNEF试验报告其结果令人失望，在CHARM-Preserved试验中，坎地沙坦(ARB类)有减少住院率，但对HF死亡率［16］无影响;在PEP-CHF试验中，培哚普利(ACEI类)有类似的结果［17］。但并不能表明它们在HFNEF中没有作用。

改变生活方式［18］，可降低心血管疾病的发生风险。它包括:减肥;最优血压控制;低盐低脂饮食;戒烟;限制饮酒(酒精的摄入量应限制在10～20 g/d);鉴别和治疗其他可损伤舒张功能的合并症，如高血压，冠心病，肥厚型心肌病，糖尿病和高胆固醇血症等。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)ACEI和ARB已证明可以减轻和逆转心肌肥厚，并可以改善心肌供血和降低心脏后负荷。目前的心衰诊疗指南中也被经验性地推荐使用，然而目前证据不能证明它们可以减少HFNEF患者的病死率。虽然还没有证据表明这些药物可减少HFNEF患者的病死率，但并不能说明这些药物无效，在治疗HFNEF中仍可经验性选用，尤其在存在合并症时。

β-受体阻滞剂已经证明有益与降低血压和改善心肌缺血，逆转左心室肥厚，拮抗肾上腺素应急的好处。并且β-受体阻滞剂可减慢心率和改善舒张功能:包括舒张和心室充盈时间延长和改善缺血。此外，β-受体阻滞剂可减少HFNEF患者HF症状。但临床效果需更多临床证据来证明。

钙通道阻滞剂:钙通道阻滞剂已证明松弛肥厚型心肌病患者的心肌，并通过减少心肌细胞胞质钙离子浓度直接改善LV舒张功能［19］。

醛固酮拮抗剂可降低血压和心肌纤维化［20］。并且它可以直接影响心肌松弛，同时可以用于HFNEF患者左室舒张功能障碍的治疗。

利尿剂管理可能是通过减少左心室心室充盈压而达到治疗的目的。它们还有助于治疗高血压，而高血压是触发恶化HFNEF的常见诱因。利尿剂可用于HFNEF患者减轻症状，改善生活质量［21］。

总之，与HFREF相比，目前对HFNEF的病理生理、诊断、治疗的研究都还较少，而HFNEF发病率和死亡率都较高，因此需要更多的研究来进一步认识HFNEF。

［1］Paulus WJ，Tsch pe C，Sanderson JE，et al.How to diagnose dias-tolic heart failure:a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2007，28(20):2539－2550

［2］Bhatia RS，Tu JV，Lee DS，et al.Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study［J］.N Engl J Med，2006，20:355(3):260－269

［3］Fitzqibbons TP，Meyer TE，Aurigemma GP.Mortality in diastolic heart failure an update［J］.Cardiol Rev，2009，17(2):51－55

［4］Owan TE，Hodge DO，Herges RM，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction［J］.N Engl J Med，2006，355(3):251－259

［5］Zile MR，Baicu CF，Gaasch WH.Diastolic heart failure-abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle［J］.N Engl J Med.2004，350(19):1953－1959

［6］Westermann D，Kasner M，Steendijk P，et al.Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction［J］.Circulation，2008，117(16):2051－2060

［7］Wachter R，Schmidt－Schweda S，Westermann D，et al.Blunted frequency-dependent upregulation of cardiac output is related to impaired relaxation in diastolic heart failure［J］.Eur Heart J，2009，30(24):3027－3036

［8］Vasan RS，Larson MG，Benjamin EJ，et al.Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction:prevalence and mortality in a population－based cohort［J］.J Am Coll Cardiol，1999，33(7):1948－55

［9］Bella JN，Palmieri V，Roman MJ，et al.Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middleaged and elderly adults:the Strong Heart Study［J］.Circulation 2002，105(16):1928－1933

［10］European Study Group on Diastolic Heart Failure.How to diagnose diastolic heart failure［J］.Eur Heart J，1998，19(7):990－1003

［11］Vasan RS，Levy D.Defining diastolic heart failure:a call for standardized diagnostic criteria［J］.Circulation，2000，101(17):2118－2121

［12］Yturralde RF，Gaasch WH.Diagnostic criteria for diastolic heart failure［J］.Prog Cardiovasc Dis，2005，47(5):314－319

［13］Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al.ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure):developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation:endorsed by the Heart Rhythm Society［C］.Circulation，2005，112(12):154－235

［14］Hunt SA，Baker DW，Chin MH，et al.ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:executive summary.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure)［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38(7):2101－2113

［15］Gaasch WH，Zile MR.Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure［J］.Annu Rev Med，2004，55:373－394

［16］Yusuf S，Pfeffer MA，Swedberg K，et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction:the CHARM－Preserved Trial［J］.Lancet，2003，362(9386):777－781

［17］Cleland JG，Tendera M，Adamus J，et al.The perindopril in elderly people with chronic heart failure(PEP-CHF)study［J］.Eur Heart J，2006，27(19):2338－2345

［18］Dickstein K，Cohen－Solal A，Filippatos G，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008:the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA)and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESICM)［J］.Eur J Heart Fail，2008，10(10):933－989

［19］Bonow RO，Leon MB，Rosing DR，et al.Effects of verapamil and propranolol on left ventricular systolic function and diastolic filling in patients with coronary artery disease:radionuclide angiographic studies at rest and during exercise［J］.Circulation，1982，65(7):1337－1350

［20］Brilla CG，Funck RC，Rupp H.Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease［J］.Circulation，2000，102(12):1388－1393

［21］Yip GW，Wang M，Wang T，et al.The Hong Kong diastolic heart failure study:a randomised controlled trial of diuretics，irbesartan and ramipril on quality of life，exercise capacity，left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction［J］.Heart，2008，94(5):573－580

1005-3697(2012)06-0622-05

R541.6

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.06.027

四川省教育厅科研项目(12ZA234)

2012-05-24

陈丽(1965－)，女，四川南充人，硕士，教授，主要从事心力衰竭的研究。E-mail:493322386@qq.com

时间:2012-11-1216∶59

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20121112.1659.027.html

(学术编辑:吕湛)