急性有机磷农药中毒患者血清胱抑素C与相关因子的变化

向光明，陈世雄，高宝安，官 莉，张婷婷，李文田，王永全，彭小刚

(三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院呼吸内科，湖北宜昌 443003)

有机磷农药中毒是临床常见的急危重症之一，往往并发多器官功能障碍综合征(MODS)，其中约38%的患者发生肾损害，严重威胁着患者的生命和健康[1]。研究显示，血清胱抑素C与肾小球滤过率(GFR)显著相关，其水平可反映肾小球滤过膜通透性的早期变化，是较理想的反映肾小球损伤的标志物[2]。尿微量清蛋白亦被证实为评估早期肾功能损害的敏感指标[3]。多数学者认为，全身炎症反应(SIRS)是有机磷中毒的重要发病机制[4]。本研究拟通过观察急性有机磷农药中毒患者血清胱抑素C与尿微量清蛋白和炎性细胞因子的相关性，进一步探讨其发病机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2008年5月至2010年12月本院收治的128例急性有机磷中毒患者作为实验组，其中，男48例，女80例，平均(40.66±11.39)岁；均符合急性有机磷中毒诊断标准[5]，其中，轻度中毒23例、中度中毒46例、重度中毒59例；排除中毒前肾脏疾患、泌尿系统病史和中毒后泌尿系感染。选择同期在本院门诊接受体检的健康者50例作为对照组，其中，男19例，女31例，平均(41.12±12.18)岁。两组患者性别、年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 (1)血生化指标测定：对照组和实验组分别于体检当日和中毒12～24 h内抽取空腹静脉血6 mL，采用乳胶增强散射免疫比浊法检测血清胱抑素C；采用酶法测定血清肌酐(serum creatinine，Scr)；以ELISA法测定肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)。(2)尿清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)测定：受试者留取24 h尿，采用放射免疫法测定UAER。

1.3统计学处理 所有的数据均通过SPSS17.0统计软件处理，采用方差分析进行多组间比较，采用t检验进行两组间比较；两个正态分布的连续变量间相关关系的检验采用Pearson公式计算。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组受试者血清胱抑素C、UAER和Scr比较 见表1。

表1 各组受试者血清胱抑素C、UAER和Scr的比较

2.2各组受试者炎性细胞因子的比较 见表2。

表2 各组受试者炎性细胞因子的比较±s)

2.3急性有机磷中毒患者血清胱抑素C与UAER和炎性细胞因子的相关性分析 急性有机磷中毒患者血清胱抑素C与UAER(r=0.658)、TNF-α(r=0.532)、IL-6(r=0.503)和hs-CRP(r=0.466)呈显著正相关。

3 讨 论

急性肾功能衰竭已被公认为有机磷农药中毒患者死亡和致残的主要原因之一，其机制尚不明了，多数学者认为可能与下列因素有关：(1)在通过肾脏排泄过程中，有机磷及其代谢产物可直接损伤肾小球、肾小管和肾毛细血管。(2)由于分泌物增多和消化道出血，有机磷中毒患者出现血容量不足，GFR下降，引发肾微循环障碍。(3)大量乙酰胆碱积聚于体内，可引起肾血管缺血、缺氧，导致肾小管上皮细胞代谢障碍，发生乳酸性酸中毒和肾小管坏死。(4)有机磷破坏红细胞，大量血红蛋白沉积于血管内可导致肾损害[6]。已证实，当Scr和尿素氮等传统的肾功能指标升高、出现肉眼蛋白尿时，肾功能损害往往已达到不可逆程度，因此，对有机磷中毒肾损害患者的早期诊断和早期干预是决定此类患者预后的关键。

微量清蛋白尿是指对常规尿蛋白阴性的患者采用ELISA或放射免疫法等较敏感方法才可检测出其低浓度的清蛋白尿。研究显示，有机磷农药直接损伤肾毛细血管，引发血管内溶血和凝血堵塞，进而导致肾小管损害，减少后者对清蛋白、Scr等物质的重吸收，而微量清蛋白被证实为肾小球电荷选择性屏障损伤的主要标志性蛋白[7]。本研究结果表明，UAER不但有助于发现有机磷中毒早期肾损害，而且可在一定程度上反映患者的病情进展。

研究表明，重度有机磷农药中毒患者的死亡原因与MODS密切相关，而SIRS则是MODS的发病基础，细胞因子失控性释放已被证实为SIRS向MODS转化的关键环节。有机磷农药损伤血管内皮细胞，引起单核-巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞黏附，激活单核-巨噬细胞系统并使之活化，促使炎性细胞进入受损细胞，从而释放TNF-α、IL-6等初级炎性因子。TNF-α水平与MODS 发生及严重程度显著相关，可促进多种炎性细胞因子的释放[8]。IL-6 由TNF-α诱导产生，可增强TNF-α的有害效应，并促进肝脏合成及释放CRP，后者与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，继而产生大量终末复合物，通过直接或间接作用，激活凝血、纤溶系统并损伤血管内皮细胞，导致微循环障碍和脏器功能衰竭[9]。

胱抑素C是广泛存在于各种组织有核细胞及体液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管上皮细胞重吸收和降解，不被肾小管上皮细胞分泌，产生率较恒定。肾脏是清除循环中胱抑素C的惟一场所，因而血清胱抑素C水平主要由GFR决定，已被证实为可灵敏反映早期肾损害的理想标志物，以胱抑素C评定成人肾脏病肾功能正常或轻度异常者的GFR效果显著优于Scr[10]。本研究急性有机磷中毒各亚组患者的血清胱抑素C显著高于对照组，且随着中毒程度的加重，血清胱抑素C水平逐级升高，而轻度亚组患者的Scr与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示轻度有机磷中毒患者已存在肾损害，胱抑素C可有效反映早期肾功能改变。其可能机制：(1)肾损害早期GFR降低，引发肾小管增加Scr分泌，因此Scr水平尚无显著改变；而胱抑素C 不受肾小管分泌状态的影响，可随着GFR下降而显著升高[11]。(2)血中胱抑素C 的半衰期为1.5 h，而Scr 的半衰期为胱抑素C 的3 倍，故胱抑素C 在体内达到平衡状态的时间仅为Scr 的1/3，可更敏感地反映早期肾损害GFR 的变化。

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