阿加曲班联合尿激酶治疗急性下肢深静脉血栓的临床研究

庄志浩，高 毅

(南方医科大学珠江医院肝胆二科，广州 510282)

创伤性深静脉血栓(traumatic deep venous thrombosis,TDVT)是外科最常见的创伤后并发症。据文献报道骨折后深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)发生率为30%～60%，有的报道达40%～80%[1]，肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的发生率为2%～10%[2]。DVT和PE是创伤患者在住院期间第3位最常见的死亡原因[3]。由于交通事故所致的老年患者增多，该病的发病率随之增加[4]，其严重影响着患者的康复及生命安全。本科在2009年1月至2011年12月收治外伤后所致急性下肢DVT患者，应用阿加曲班联合尿激酶治疗，取得明显效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2009年1月至2011年12月本科收治的急性下肢DVT患者60例，均经血管彩超检查确诊。治疗前征得患者知情同意，采用随机数字表法分为实验组和对照组各30例。符合参考文献[5]且满足以下条件的患者作为研究对象：(1)合并有下肢骨折，受伤在时间在1周内，血栓局限于下肢深静脉，适宜抗凝溶栓治疗者；(2)年龄小于60岁；(3)无近期内出血性疾病病史；(4)无明显抗凝禁忌的患者；无明显肝、肾功能损害者。排除合并心脑血管、肝、肾等严重并发症者，妊娠期或哺乳期妇女，各种血液疾病患者以及近2周内有活动性出血者，2个月内有脑卒中或颅内有病灶者，2周内有过大手术、器官活检术或较大创伤而疑有内出血者，未得到控制的高血压患者，伴发亚急性心内膜炎或左心有附壁血栓者，符合纳入标准或资料不全影响判断者。

1.2治疗方法 所有病例均监测凝血酶时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血小板总数(PLT)，经患肢顺行静脉溶栓和抗凝治疗。两组患者均在患肢足背浅静脉滴入溶栓剂，并在踝上10 cm扎止血带。使用尿激酶30万U加入0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注，1次/日，连续使用14 d。实验组患者静脉滴注抗凝剂，阿加曲班注射液20 mg加0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，2次/日，连续使用14 d；而对照组使用低分子肝素钙0.4 mL，皮下注射，2次/日，亦连续使用14 d。溶栓剂与抗凝剂交替使用。治疗期间患者必须抬高患肢20～30 cm，绝对卧床休息，避免挤压、热敷及按摩患肢。

1.3观察指标 观察患肢肿胀程度的变化、监测PT、APTT、TT、PLT及彩超检查血栓再通情况。以双侧肢体周径差观察患肢肿胀程度，定位双下肢髌骨上15 cm和髌骨下15 cm处，测定其周径为标准测定。测量治疗前及治疗后第14天的周径，同时计算患侧肢体与健侧肢体周径差。在治疗前及治疗后第1、7、14天分别行彩超检查，了解血管再通情况，同时分别抽取周围静脉血5 mL，检测PT、TT、APTT以及PLT变化。

1.4疗效判定标准 疗效判定标准参考文献[6]：(1)痊愈：下肢肿痛完全消失；彩超检查提示下肢深静脉壁光滑，无血栓存在，管径正常。(2)显效：下肢肿痛明显减轻；彩超检查提示相应下肢深静脉有部分血流信号，部分再通；治疗前、后患肢相同部位周径缩小值大于2 cm。(3)有效：下肢肿痛均有一定程度减轻；彩超检查提示相应下肢深静脉无血流信号，未能再通。治疗前、后患肢相同部位周径缩小值大于2 cm。(4)无效：下肢肿痛未能减轻；彩超检查提示相应下肢深静脉无血流信号，血栓长度无缩小。治疗前、后患肢小腿周径缩小值小于2 cm。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组间患者年龄、性别、病程、DVT分型、PT、APTT、TT、PLT等一般资料比较见表1，差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组间的基本资料是均衡的。另外，合并损伤原因的构成比在两组间是完全相同的。

表1 两组患者一般资料比较

2.2疗效及血管再通情况 实验组及对照组总显效率分别为100%和76．7%(表2)，差异有统计学意义(Mann-Whitney,Z=-2.273，P=0.023)，且所有患者均于1周左右疼痛消失。彩超检查血管再通情况见表3,两组间的差异有统计学意义(Mann-Whitney,Z=-2.273，P=0.023)。实验组及对照组病例在治疗过程中均无肺栓塞及严重出血等不良反应发生。对照组2例出现镜下血尿，但检查PT、APTT、TT、PLT等无明显异常继续治疗。实验组静脉滴注，无静脉炎等并发症。而对照组皮下注射药物，在相应部位出现注射部位疼痛不适，并在皮下出现大片少淤斑。因两组患者均为骨折患者，需尽快行骨科手术，故两组患者治疗2周后，无论血栓有无再通，均转骨科治疗。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

表3 两组彩色多普勒超声检查结果[n(%)]

3 讨 论

3.1DVT抗凝治疗的现状 DVT是影响人类健康的主要疾病之一，也是骨科骨折患者常见并发症之一。对于DVT的治疗，目前，趋向于非手术治疗[7]，但无统一标准。非手术治疗主要是药物治疗。抗凝、溶栓治疗深静脉血栓具有重要而显著的治疗效果。抗凝治疗是基础，主要是使用肝素、新型低分子量肝素、香豆素类药物及其他新型抗凝药物抑制纤维蛋白的形成。适用于无出血倾向、无恶性高血压、胃溃疡等DVT患者。目前，国内使用的抗凝药物大多是肝素和低分子肝素[8]，但肝素不能使结合凝血酶(已在纤维蛋白结合的凝血酶)失活[9]，而结合凝血酶是血栓形成的主要刺激物，不被循环中的抑制剂灭活、始终保持酶活性。另外，肝素、低分子肝素的长期应用可导致肝素诱导的血小板减少及血栓症等严重不良反应。

3.2阿加曲班联合尿激酶治疗DVT的优势 阿加曲班相对分子质量527，由左旋精氨酸衍生而来，是化学合成的低分子的直接抑制凝血酶的制剂；直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶；并能进入血栓内部，直接灭活已与纤维蛋白结合的凝血酶。其作用特点：(1)具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测。(2)不产生相关抗体。(3)治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症及血栓症。(4)阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生。(5)与部分凝血活酶时间(APTT)或者活化凝血时间(ACT)相关性良好[10]。(6)灭活液相凝血酶及与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶。(7)主要由肝脏代谢，肾功能损害患者无需调整用药。(8)直接灭活凝血酶(Ⅱa因子)的活性，不依赖于抗凝血酶，不直接作用于凝血酶的产生。

而尿激酶可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原或纤溶酶。同时使用阿加曲班，灭活凝血酶，将新鲜血栓及其机化物完全溶解清除，使血管再通。对于新近形成的血栓起效快、效果好。在溶栓过程中患者绝对卧床休息，抬高患肢20～30 cm，这样可使下肢深静脉呈松弛不受压状态，有利于药物达到血栓位置，使药物与血栓接触面积增大，利于溶解血栓；还有助于静脉回流，减轻患肢肿胀。但在溶栓过程中患肢避免热敷、按摩、挤压，可防血栓脱落而致肺栓塞[11]。

本研究使用阿加曲班联合尿激酶溶栓，并与对照组采用低分子肝素联合尿激酶治疗进行对比，结果实验组临床疗效优于对照组，而且实验组未发生严重出血、肺栓塞等并发症。因此，阿加曲班联合尿激酶治疗急性下肢DVT对比低分子肝素联合尿激酶，疗效可靠，不良反应小。但本研究所涉样本少，还需大量临床试验进一步推广。

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