胰岛素抵抗素相关因素的新进展

孙丽静(综述)，王运兴，刘林辉(审校)

(河北省唐县人民医院内分泌科，河北保定072350)

抵抗素是研究抗糖尿病新药时发现的一种脂肪细胞素，Steppan等［1］在研究胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物的作用机制时在小鼠体内发现了胰岛素抵抗素(Resistin)(简称抵抗素)，又称脂肪组织特异性分泌因子，是富含半胱氨酸的分泌型蛋白质抵抗素样分子之一。抵抗素减弱胰岛素具有刺激细胞摄取葡萄糖，减弱胰岛素抑制脂肪组织形成，抗胰岛素、升高血糖和抑制脂肪细胞分化的生理功能［2］。抵抗素可能导致血管内皮功能障碍［3，4］、动脉粥样硬化形成［5］等发生，且成为肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病相关的重要因素［6］。

1 抵抗素与糖尿病血管并发症的关系

研究发现［7］，高抵抗素水平与2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗相关，这可能是胰岛素抵抗和心血管疾病之间的重要因素。抵抗素直接促进内皮的功能紊乱，而内皮功能紊乱参与糖尿病血管病变发生、发展的全过程。抵抗素能促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，血管平滑肌细胞的增殖及血管平滑肌细胞从血管中层向血管内膜的迁移在动脉粥样硬化的形成和发展中起着决定性作用。血管内超声研究证实［8］，血管内膜平滑肌细胞过度增生导致2型糖尿病相关性血管再狭窄。抵抗素可能是各炎性因子的效应分子，而炎症是动脉粥样硬化发生的重要机制。抵抗素不仅导致胰岛素抵抗，同时使内皮功能紊乱，促使炎症发生、发展，形成动脉粥样硬化。

2 抵抗素与2型糖尿病微量白蛋白尿的形成

近年研究发现［9-11］，微量白蛋白尿的发生可能是肥胖者高抵抗素水平导致胰岛素抵抗，不完全是由长期高血糖导致的糖尿病肾病。胰岛素抵抗引发白蛋白尿的机制可能是:①Mu 等［12］研究发现，抵抗素在40 μg/L的水平时促使内皮细胞的增殖、迁移及毛细血管生成。②李志臻等［13］研究证实抵抗素具有血管活性作用，引发肾小球血流量和肾小球滤过率增加，形成高灌注和高滤过。③胰岛素抵抗发生后，己糖胺通路活化。④增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症。⑤作用于肾固有细胞致使细胞肥大。⑥增加肾素-血管紧张素系统的活性和交感神经的活性形成高血压，特别在肥胖中收缩压是导致白蛋白尿的重要因素，肥胖和高血压互为因果。肥胖高血黏度等血流动力学改变、脂代谢紊乱、高胰岛素血症会引发尿微量白蛋白的增加。

3 抵抗素是心力衰竭的新标志物

Frankel等［14］测定了2739例Framingham 后代研究参与者血浆抵抗素和脂联素的浓度，评价两者与新发心力衰竭的相关性。结果显示，58例发生了新发心力衰竭。校正体质量指数、胰岛素抵抗、C反应蛋白和B型脑利钠肽的差异后，危险比仍然高达2.62和 3.74。抵抗素的浓度每增加 7.45 μg/L，新发心力衰竭的危险增加26%。美国埃默里大学医学院心脏病专家发现，血液中抵抗素水平可独立预测心力衰竭危险性相对C反应蛋白，抵抗素是更强的心力衰竭指标［15］。随着肥胖和糖尿病人群的增加，发生心力衰竭的危险增加，抵抗素标志物可以准确发现高危患者，并针对性进行治疗。

4 抵抗素与脂代谢的关系

抵抗素升高导致游离脂肪酸、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低［8，16］，脂代谢紊乱与动脉粥样硬化相关。抵抗素直接作用和抑制胰岛素对肝脏脂解［17］，使肝脏合成极低密度脂蛋白增加、三酰甘油分泌率增高，增加脂蛋白输出，减少脂蛋白的肝脏回收。Satoh等［16］研究发现在高表达抵抗素的动物中，减弱胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用，血游离脂肪酸升高。

5 抵抗素与肝脏胰岛素抵抗的关系

肝脏是碳水化和物生长、储存、释放的主要器官，全身能量代谢中起着关键作用。肝脏代谢的早期变化与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病的发生、发展相关。研究提示［18］，抵抗素可能通过降低肝脏腺苷酸活化蛋白激酶活性，促使糖异生关键酶表达和肝糖原分解，增加肝糖输出，参与肝脏胰岛素抵抗的形成。

6 抵抗素与维持性血透患者关系

维持性血透患者的并发症主要表现为心血管疾病。维持性血透患者抵抗素水平显著升高，与微炎症状态有关，抵抗素可能在心血管损伤中起作用。有研究显示脂肪组织是内分泌器官，其分泌游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、脂联素、抵抗素、白细胞介素6，既参加能量平衡的调节，也参加胰岛素抵抗的发生、发展，与免疫及炎性反应密切相关［19］。

7 抵抗素与妊娠糖尿病的关系

Kirwan等［20］比较孕3个月又终止妇女的绒毛组织、正常妊娠者的胎盘及行剖宫产者的腹部皮下脂肪组织抵抗素基因表达，发现胎盘抵抗素mRNA和蛋白表达明显高于绒毛组织，也明显高于妊娠妇女腹部皮下脂肪组织;并且妊娠者血清抵抗素水平明显高于非妊娠者，表明胎盘能分泌抵抗素，与胰岛素抵抗密切相关。但Nagaev等［21］研究指出胰岛素抵抗与抵抗素的表达无相关性，抵抗素在部分人的脂肪组织低表达，在正常人、肥胖患者、2型糖尿病患者抵抗素表达无差异，出现这种相反结果的原因尚不明确。因此，与2型糖尿病患者有着相同发病基础的妊娠糖尿病是否存在抵抗素基因多态性表达值得研究。

8 抵抗素与胰岛素抵抗的关系

抵抗素可能是一种联系肥胖和糖尿病的激素。抵抗素引起胰岛素抵抗的机制为抵抗素抑制腺苷酸活化激酶的活化及磷酸化，影响肝的糖代谢。抵抗素与胰岛素抵抗的关系仍存在异议。Way等［22］提出，在口齿类肥胖动物中抵抗素表达明显降低。Nagaev等［21］检测了42例胰岛素敏感性不同的个体及2型糖尿病患者脂肪组织抵抗素基因的表达，发现抵抗素在健康者、胰岛素抵抗者及2型糖尿病患者间表达无显著性差异，表明抵抗素未直接参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生。因此，抵抗素与胰岛素抵抗和2型糖尿病的联系有待探讨。

9 结语

抵抗素及类抵抗素分子的发展发现抵抗素的同时，也发现AC分泌的其他类似分子，称为类抵抗素分子，被誉为联系肥胖与2型糖尿病的新激素。类抵抗素分子的发现及其对噻唑烷二酮、过氧化物酶体增殖物激活受体关系的认识，刷新了对肥胖、2型糖尿病及胰岛素机制及其内在关联的认识，并提出了阻断抵抗素作用为治疗肥胖、2型糖尿病及胰岛素抵抗的靶目标。

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