炎性反应在肺癌发生中的作用

张菁华(综述)，白汉生(审校)

(1.菏泽医学专科学校，山东 菏泽274000;2.菏泽市立医院急诊科，山东 菏泽274000)

据国际癌症研究机构2002年全球癌症数据报告，在欧美等发达国家，肺癌居恶性肿瘤发病率及病死率的第一位［1］。随着我国人口自然增长和人口老龄化进程加剧，肺癌的发病与死亡将在相当一段时间内居我国恶性肿瘤的首位［2］。因此，研究探讨炎性反应在肺癌发生中的作用对肺癌的预防具有重要价值。

1 炎性反应在肺癌发生中的作用

关于炎性反应在肺癌发生中作用的研究是医学界的一研究热点，流行病学专家多年研究慢性炎症与肿瘤的关系，发现在结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中会联合出现慢性炎症，慢性炎症的持续存在在启动、维持、促进肿瘤生长中发挥重要作用［3］。研究证实［4］，石棉纤维或硅粉尘引起的石棉沉着病和硅沉着病与间皮瘤及肺癌相关，由于长期或周期性地受石棉纤维、硅粉尘、吸烟引起的支气管炎与肺癌的形成相关。

炎症部位的细胞因子、趋化因子的持续存在和由其引发的级联反应能够诱导细胞增殖，趋化炎性细胞聚集，增加活性氧产物的产生，导致DNA氧化损伤。有DNA损伤或发生了基因突变的增殖细胞在富含炎性细胞和多种生物因子的微环境中继续失控性增殖，修复程序混乱，最终癌变。

2 巨噬细胞在肺癌发生中的作用

巨噬细胞来源于CD34+骨髓祖细胞，后者不断增殖并以前单核细胞的形式释放进入血液，成为单核细胞渗出到组织，参与多种不同的生命活动，包括组织重塑、炎症、免疫调节、清除凋亡细胞及创伤愈合等［5］。

外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞称为肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤相关慢性炎症中的关键细胞，它在炎症与肿瘤之间的关系是近年的研究热点［6］。以往多认为巨噬细胞是起抗肿瘤效应的一种免疫细胞，构成机体抗肿瘤的第一道免疫防线。然而深入研究发现［7］，巨噬细胞并不能完全有效地抑制肿瘤细胞的生长和杀伤肿瘤细胞，而是参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程。肿瘤发生时，巨噬细胞受趋化因子作用被征集到肿瘤部位，并担当起营养的功能，促进了肿瘤生长和转移。一旦被激活，巨噬细胞就成为肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子和蛋白酶的主要来源。巨噬细胞分泌的各种促炎性反应因子也可发挥肿瘤生长因子的作用，促进肿瘤细胞的生长和新生血管的形成［8，9］。

在肺癌中Welsh等［10］发现巨噬细胞主要位于肿瘤间质和肿瘤岛中。体内实验通过删除巨噬细胞亦证明，巨噬细胞的存在对于不同类型实验肿瘤的生长是必需的。体外通过将肿瘤细胞与巨噬细胞共培养，证实巨噬细胞分泌的物质可刺激肿瘤细胞增殖。

3 核因子κB在肺癌发生中的作用

核因子 κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)广泛存在于哺乳动物细胞中，发挥转录因子作用，具有广泛的生物活性，可高效诱导细胞分化、凋亡、免疫刺激等相关基因的转录表达，参与介导了病毒复制、肿瘤发生、细胞凋亡和增殖等重要病理、生理过程的基因调控，它在免疫应答和炎性反应的发生中发挥着关键的“枢纽”作用［11］。

NF-κB是炎症触发的一种关键蛋白，是联系炎症和肿瘤的重要枢纽分子。NF-κB在巨噬细胞等炎性细胞和发炎组织的其他细胞中都极为活跃，它的异常激活可能在从慢性炎症到癌症的过程中起到了促进作用。NF-κB引起肺癌的机制尚不明确，可能是由于烟雾中化学物质可以引起支气管损伤进而导致支气管炎症，而炎症中的多种细胞因子及趋化因子可以活化NF-κB，活化的NF-κB易位到细胞核，结合特定的靶序列并诱导与癌症有关的基因表达。多项实验表明［12］，在肺癌组织中NF-κB的表达显著高于正常肺组织，提示NF-κB在非小细胞肺癌的发生发展中可能起重要作用。

4 环氧合酶2在肺癌发生中的作用

环氧合酶(cyclooxygenase，COX)又称前列腺素内过氧化物合成酶，为花生四烯酸合成前列腺素的限速酶。炎性介质及癌基因的作用可诱导COX-2的表达上调并介导前列腺素的合成。目前它有两个亚型，即COX-1(构建型)和COX-2(诱导型)。

COX-2为一种诱导型酶，静息时不表达，只有在细胞因子、内毒素、白细胞介素、癌基因等促分裂剂刺激下产生［13］。近年来研究表明［14-17］，COX-2 不仅在炎性反应中起重要作用，而且尚在肿瘤发生、发展、分化、转移和预后等方面可能有重要作用，它可通过刺激肿瘤细胞增殖和生长、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成、增加细胞侵袭力、抑制机体免疫功能、促进癌前病变向肿瘤转化等促进肿瘤的形成。因此，许多肿瘤组织中COX-2呈高表达。COX-2不仅在肺癌组织有很强的表达，而且在肺原位癌和癌前病变中也有很强的表达，如COX-2频繁地在肺和增生的支气管上皮细胞(如支气管腺瘤样增生)中高表达，还可在小鼠肿瘤易感性增加的肿瘤前期细胞中高水平表达。因此，有学者认为COX-2是肺癌发生、发展的一种致癌因素。

COX-2抑制剂可降低COX-2表达，而且可以增强其他抗肿瘤药物的疗效，证实了COX-2参与了肿瘤发生、发展。流行病学调查表明［18-20］，非甾体类抗炎药能预防结直肠癌、胃癌、乳癌以及肺癌的发生，长期、规律服用非甾体类抗炎药能降低上述肿瘤的发病风险。

近年来，人们开始尝试从炎症角度探讨抗肿瘤药物的开发与应用。目前以NF-κB为靶点治疗恶性肿瘤有多个策略，主要利用NF-κB抑制剂来进行治疗，其在肺癌治疗上已有进展。NF-κB被当作抗癌药物靶标的前景越来越被科学家们所看好。一些制药企业正在研发NF-κB抑制剂，甚至一些科技水平较低的物质(如绿茶、红酒)中具有抗癌作用的活性成分也被证明能够抑制NF-κB的活性。非甾体类抗炎药有抗肿瘤作用，但目前的研究多限于体外实验及动物模型实验，这类药物防治肿瘤所需剂量、疗程以及临床疗效还有待进一步研究。

5 结语

科学家们希望通过深入了解慢性炎症触发肺癌的全过程，将抗炎应用于抗肿瘤治疗中，可以设计出新的对抗肿瘤的药物。这些知识也有助于疫苗的开发和其他增强免疫攻击肿瘤方法的研究。炎症为肿瘤的治疗提供了一个广阔前景，相信随着炎症促肿瘤机制研究的不断深入，会为肿瘤的预防和治疗带来新的启示和策略。

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