子宫肌瘤患者绝经后的激素替代疗法

朱雪琼 董 煜 石一复

子宫肌瘤是妇科最常见的良性肿瘤,在生育年龄妇女中约占 40%。绝经后,随着激素水平的改变,子宫肌瘤会逐渐缩小和萎缩。但超声结果显示:绝经后妇女中子宫肌瘤仍占 19%～33%,绝经后子宫肌瘤直径约 2～4cm。但是子宫肌瘤患者进入围绝经期或绝经期,月经症状已不明显或已绝经,会出现雌激素低下的一系列症状,影响生活质量,这类病人可否使用激素替代治疗?可以使用的话,该选择什么方案和剂量?这是临床医生和患者共同关注的问题。

一、激素替代治疗的一波三折

激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT),近年又称激素治疗,是对围绝经期和绝经后妇女通过补充性激素,调整绝经过渡期紊乱的月经周期,缓解或根除绝经前后出现的症状(如心悸、发热、面颊潮红、生殖道萎缩干燥等症状),预防绝经后骨质疏松症和骨折,减少心血管疾病的危险性,提高生活质量的一种治疗方法[1]。

激素替代治疗从开始使用至今,其利弊之争就没有停止过,特别是 2002年美国的一项妇女健康倡导(women health initiative,WHI)的临床研究显示妇女使用激素替代治疗虽然可以减少绝经后妇女患结肠癌和髋骨骨折危险性,但由于增加了妇女患乳腺癌、冠心病及脑卒中的危险性,且并无总体益处而提前终止,使得医生和患者对使用 HRT有极大的抵触和担忧。但该项调查对象的年龄 50～79岁,平均 63岁,而且调查对象使用雌激素和黄体酮均超过 5年,所以其研究结果并不能代表大多数正在使用 HRT的 50岁左右的妇女。2007年 6月,WHI专家在《新英格兰医学杂志》上公布了冠状动脉钙化研究的结果,受试对象均为年龄 50～59岁的妇女,应用 HRT的妇女冠状动脉钙化程度要比安慰剂明显降低,这一结果给绝经早期应用 HRT来缓解绝经期症状而害怕 HRT带来心血管不良反应的妇女增加了使用 HRT的信心,也证实了 HRT对心血管系统的影响存在着年龄和时间的效应[2]。

在国际绝经学会制定的《激素替代疗法指南》中明确提出:更年期的激素治疗是必需的;HRT是缓解绝经后妇女血管舒缩症状及改善泌尿生殖症状的最有效的方法;经皮肤吸收的雌激素和(或)孕激素与相同剂量的口服制剂相比,有降低静脉血栓的可能。这无疑给使用 HRT的更年期妇女吃了一颗“定心丸”[3]。

二、雌、孕激素与子宫肌瘤的关系

长期以来,雌激素一直被认为是子宫肌瘤的病因,同时也被认为是子宫肌瘤发生与发展的促进剂,因而称之为“雌激素假说”。近年来,越来越多的研究表明孕激素在子宫肌瘤的发生发展中同样起着很重要的作用。Ishikawa等[4]通过将人肌瘤组织移植到免疫缺陷小鼠的肾包膜下建立子宫肌瘤的动物模型,发现联合使用雌、孕激素可使子宫肌瘤体积明显增大,而这种子宫肌瘤的增长可被孕激素拮抗剂RU486阻滞,同时发现单纯使用雌激素并不能使子宫肌瘤的体积增大,认为孕激素在子宫肌瘤的维持和生长中是不可缺少的。雌、孕激素之间通过自/旁分泌互相调节,雌激素可增加肌瘤细胞中孕激素受体,孕激素反过来又可进一步促进和维持雌激素的变化;雌激素增加子宫肌瘤细胞表皮生长因子受体的表达,而孕激素增加子宫肌瘤细胞表皮生长因子的表达[5];二者共同促进肌瘤的生长。

三、子宫肌瘤患者的激素替代治疗

激素替代治疗中雌、孕激素并用,是否会影响绝经后子宫肌瘤的萎缩或者会使已经存在的肌瘤增大,是否会加重子宫肌瘤相关的症状,是否会出现不规则子宫出血甚至导致子宫肌瘤的恶变?这些均是临床亟待明确的问题。

1.激素替代疗法和子宫肌瘤的发病率:对于激素替代疗法是否能增加子宫肌瘤的发病率,至今仍有争议,国内外报道不一。主要视激素替代疗法的雌、孕激素组成成分、用药剂量、给药途径和联合方案而定。

Reed的研究发现[6]:围绝经期或绝经后妇女首次发生子宫肌瘤和以前使用雌孕激素替代疗法相关。使用雌孕激素替代疗法超过 5年,发生子宫肌瘤的危险性增加 1.7倍。尤其是低体重指数(体重指数 ＜24kg/m2)的妇女,其危险性增加了 4倍。可能是因为瘦的妇女,体内的雌激素水平较低,因而外源性的雌、孕激素更容易影响子宫内激素敏感性细胞(例如子宫肌瘤)的生长。而子宫肌瘤的发生与雌孕激素序贯治疗或连续治疗方案无明显相关性。

Polatti等[7]采用经皮周期序贯方案,经皮雌二醇50μg/d,每周期用药 21天,第 10～21天每天加用安宫黄体酮 10mg口服,停用 7天,如此重复,2年后发现子宫肌瘤发生率 5.4%,而原有的直径 2～4cm的子宫肌瘤在用药 12个月时体积平均增加 23.3%,在用药 24个月时体积平均增加 25.3%;而口服周期联合方案:每日用戊酸雌二醇 2mg,同时联合醋酸环丙孕酮每天 1mg,每周期用药 21天,停药 7天,2年后未发现子宫肌瘤发生及原来存在的子宫肌瘤的增长。其原因可能是因为经皮雌激素避免了肝脏代谢的首过效应而使血中雌激素浓度相对较高,刺激孕激素受体的增长较口服戊酸雌二醇明显。而且安宫黄体酮对孕激素受体的亲合力明显高于有抗雄激素作用的醋酸环丙孕酮,因而会导致子宫肌瘤的发生和发展。两组子宫内膜厚度均从用药前的 3.4～3.6mm,增加到用药 12个月时的 6.7～6.9mm,而在随后用药 24个月时子宫内膜的厚度与用药 12个月时没有区别。

2.子宫肌瘤的激素替代治疗:(1)雌孕激素:Palomba等[8]对 30名自然绝经后子宫肌瘤患者分别给予微粒化雌二醇 2mg口服,同时口服甲羟孕酮 2.5mg(A组),另一组为口服微粒化雌二醇 2mg及甲羟孕酮 5mg(B组)。持续用药 1年后比较,采用子宫肌瘤的最大直径来评价子宫肌瘤的大小变化,结果 A组子宫肌瘤大小无显著改变,B组中约 50%的子宫肌瘤增大(平均直径增加 3.2cm),认为双倍剂量的甲羟孕酮是引起子宫肌瘤增大的原因。在绝经后妇女子宫肌瘤的增长中,孕激素受体和血中孕激素的水平较雌激素起了更加重要的作用[9]。为了证实不同剂量的孕激素对子宫肌瘤的不同影响,Palomba等[10]将患有 1个或 2个 ＞2cm子宫肌瘤的绝经后妇女随机分组,比较口服微粒化 17β雌二醇 2mg/d和安宫黄体酮 2.5mg/d(A组)与口服微粒化 17β雌二醇 2mg/d和安宫黄体酮 5.0mg/d(B组)对子宫肌瘤的影响,发现安宫黄体酮 5.0mg组用药后 1年子宫肌瘤的大小明显大于用药前,而安宫黄体酮 2.5mg组用药后子宫肌瘤的大小没有明显改变,而子宫不规则出血的次数和严重程度两组没有区别。因此,在使用激素替代时,最好使用最小的有效剂量的孕激素。在评价口服雌孕激素治疗是否会导致子宫肌瘤增大的评价中,大部分的研究认为,口服雌二醇 2mg/d和安宫黄体酮2.5mg/d不会导致子宫肌瘤的发生和发展[7,8,11]。但是 Yang等[12]发现持续口服倍美力 0.625mg/d及安宫黄体酮 2.5mg/d会增加子宫肌瘤的体积,但主要发生在前 2年的使用中,在随访到 3年时子宫肌瘤的体积有下降趋势,认为对绝经后有子宫肌瘤的妇女评价激素治疗是否会增加子宫肌瘤的大小建议最少在使用 3年后再下结论。大部分的研究采用子宫肌瘤的直径来衡量肌瘤大小变化,而 Yang等的研究是比较子宫肌瘤的体积变化。这两种评估方式会对结果的判断有所影响,尤其是对绝经后妇女,但是目前尚没有充分的证据证明某种评估方式更合适。大部分的研究表明绝经后经皮雌激素给药系统会导致子宫肌瘤的增大,但这些研究都没有设不用激素治疗的对照组[7,11,13]。在 Palomba等[10]的研究中,持续经皮雌二醇贴片 50μg/d和口服安宫黄体酮 2.5mg/d,共 1年,与子宫肌瘤绝经后妇女仅用钙片的对照组比较,发现在用药 3个月、6个月、9个月和 1年时,子宫体积和子宫肌瘤的体积与对照组均没有明显差异,而且两组子宫体积和子宫肌瘤的体积在 1年的随访中与基础值没有明显变化,认为持续经皮雌二醇贴片50μg/d和口服安宫黄体酮 2.5mg/d并不会增加子宫和肌瘤的体积。(2)利维爱(替勃龙):利维爱通过组织特异性代谢产生雌激素、孕激素和雄激素样作用的代谢产物,是同时具有雌激素、孕激素和雄激素样作用的药物,使用时不需要加用孕激素。Gregoriou等将 40位自然绝经但至少有 1个 ＞2cm子宫肌瘤的妇女随机分成两组,20例每天口服利维爱 2.5mg,共 1年;另外 20例没有治疗,发现子宫肌瘤体积在利维爱用药前后并没有明显改变,认为用利维爱治疗无症状子宫肌瘤患者绝经后相关症状时并不会影响子宫肌瘤。该研究发现,在 3年的随访中,长期使用利维爱也不会增加子宫肌瘤的体积[14]。国内利维爱治疗患子宫肌瘤绝经妇女,采用 1.25mg每日 1次或隔日 1次口服,其结果显示患有子宫肌瘤的绝经妇女,只要掌握好适应证、药物剂量和使用方法,可用利维爱进行激素治疗以缓解绝经期症状,子宫肌瘤也无明显增大。(3)雌孕激素替代和利维爱的比较:Fedele等[13]将 38例患有子宫肌瘤(≥3cm)的绝经后妇女随机分成两组,分别给予 0.05mg/d雌二醇持续经皮给药,同时每天口服安宫黄体酮 10mg,12天/月,另一组每天口服利维爱 2.5mg,共 1年,结果使用雌孕激素替代疗法组用药 6个月和 12个月时子宫的体积、子宫肌瘤的数量和最大直径均较药物使用前明显增大,但是在利维爱组药物使用前后未见子宫肌瘤数量和大小的明显改变;同时发现,子宫内膜厚度在雌孕激素替代疗法组明显增厚,而利维爱组未见明显改变。提示利维爱在合并子宫肌瘤的绝经妇女中是较好的选择,既不会增加子宫和肌瘤的大小,又能缓解绝经症状。(4)选择性雌激素受体调节剂:在患有乳腺癌经手术切除后予三苯氧胺 20mg/d治疗的绝经后妇女,随访 1.18年,发现原有子宫肌瘤的体积明显增大,而且近半数的妇女出现了新的子宫肌瘤,因此选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺并不能用于绝经后患子宫肌瘤的患者。而另一种选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬,在骨骼和心血管显示出雌激素的激动作用,在子宫内膜和乳腺处却拮抗雌激素,已被批准用于治疗和预防绝经后的骨质疏松。由于雷洛昔芬无刺激子宫内膜增生的不良反应,因此可安全地用于临床治疗子宫肌瘤等雌激素依赖性疾病。研究显示亮丙瑞林加用雷洛昔芬(缩小 7%)对缩小肌瘤体积的作用比单用亮丙瑞林(缩小 4%)强。认为雷洛昔芬可以选择性的作用于绝经后妇女的子宫肌瘤,减少子宫肌瘤的大小[15]。但是在绝经前妇女中,不管是使用雷洛昔芬 60mg/d还是 180mg/d 3个月,对子宫肌瘤的大小却没有明显的作用。这可能与患者体内总的雌激素水平有关,当患者循环中雌激素水平下降时,雷洛昔芬可能更高效地与雌激素受体结合从而发挥效力。(5)其他激素治疗:孕激素受体调节剂 asoprisnil使用可明显改善子宫肌瘤引起的症状,减少子宫肌瘤体积,但是在绝经后子宫肌瘤患者中的应用尚未见报道[16]。使用宫内孕激素缓释节育环曼月乐可以明显减少子宫肌瘤引起的阴道流血症状,但是对肌瘤本身,有研究显示明显减少子宫肌瘤大小;有研究显示只减少子宫的大小,对子宫肌瘤没有明显作用;也有研究显示在使用过程中子宫肌瘤增大,因此其对子宫肌瘤的作用尚待进一步研究[5]。

四、预测激素替代疗法后子宫肌瘤变化的指标

(1)子宫肌瘤的部位:子宫黏膜下肌瘤者行激素治疗易引起异常子宫出血。因此,不建议行激素治疗。而激素替代治疗后子宫肌瘤的增长速度与肌瘤的部位(在浆膜下或肌壁间)无明显相关性。(2)激素疗法的用药方案、剂量和途径:雌激素经皮用药较口服容易导致子宫肌瘤的变化,孕激素口服 5mg/d较2.5mg/d容易导致子宫肌瘤的变化。而口服利维爱不会刺激子宫内膜和子宫肌瘤的生长,对绝经后子宫肌瘤患者是安全的。(3)子宫动脉搏动指数:低搏动指数的子宫肌瘤患者激素治疗后,肌瘤增大的风险较大。

总之,绝经妇女子宫肌瘤患者不是激素治疗的绝对禁忌证,而是属慎用范围。主张绝经妇女子宫肌瘤患者有绝经者症状可使用小剂量激素口服治疗。应个体化地使用激素治疗,严密观察,调整剂量,达到既缓解和改善绝经期症状又达子宫肌瘤不增大,甚至缩小的目的。对患者说明激素治疗的利弊,取得患者及家属理解和同意。治疗期间应定期检查 B超,注意子宫和子宫肌瘤的大小(尤其是多发肌瘤中最大的肌瘤)、子宫内膜厚度变化,同时注意异常阴道流血。治疗中阴道不规则流血者,如果宫腔镜下见黏膜下肌瘤,建议切除。有学者建议,＞48岁症状明显的子宫肌瘤患者如果想保留子宫,可行子宫肌瘤剥出术后予激素替代治疗[17]。

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