正清风痛宁联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎40例

赵红英，黄亚增，张骏，邵海宇，金永明，杨迪，陈锦平，李晓林

(浙江省人民医院1.药剂科;2.骨科，杭州 310014)

膝关节骨性关节炎是一种会导致关节疼痛、僵硬及活动能力减弱的退行性疾病［1］，目前缺乏有效治疗，非选择性和选择性环氧化酶2(cycloxygenase，COX-2)抑制药——非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)的效果并不理想［2］，而且其安全性问题也值得重视，研究表明其会增加心血管并发症［3-5］。笔者通过观察正清风痛宁联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效和安全性，为进一步探讨NSAIDs药物加用中成药治疗骨性关节炎的疗效和副作用，从而为规范临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 诊断标准:本研究采用1995年美国风湿病协会修订的膝关节骨性关节炎诊断标准，①近1个月大多数时间膝痛;②X线片示膝关节边缘骨赘;③关节液检查符合骨关节炎(清晰、黏稠、白细胞＜2×109·L-1);④年龄≥40岁;⑤晨僵持续时间≤30 min;⑥活动时有关节摩擦音。符合①②，或①③⑤⑥，或①④⑤⑥即可确诊美国风湿病学会制定的骨关节炎临床及放射学诊断标准［11］。纳入病例标准:符合诊断标准，年龄在40～75岁，性别不限。排除病例标准:①有心、肝、肾功能不全或血液系统损害，或有严重胃肠道疾患如活动性消化性溃疡者;②有相关药物致变态反应史;③同时服用其他中成药者;④同时应用激素的患者，包括静脉、口服及局部用药者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥年龄＜40岁或＞75岁。选择符合诊断标准及纳入病例标准的门诊和住院病例共80例，所有患者严格按照入组顺序随机入组。治疗组和对照组各40例。治疗组平均(59.975±11.077)岁，对照组平均(61.200±10.649)岁。两组患者年龄、性别、病程等情况比较，均差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 治疗组口服正清风痛宁缓释片(湖南正清制药集团股份有限公司提供，批准文号:国药准字Z20010174，规格:每片60 mg)，每次2 片，bid，同时服用塞来昔布(商品名:西乐葆，美国辉瑞公司生产，批准文号:国药准字J20080059)，每次200 mg，bid;对照组服用塞来昔布，剂量同治疗组。两组疗程均为8周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效观察 入组前及入组后8周内分别观察下述指标，①休息痛及对疾病状况的评估，采用10 cm目视模拟标尺法，分别由医生及患者指出程度。②晨僵持续时间，每次随访时记录1次。③关节肿胀及肿胀指数，记录肿胀关节数;关节肿胀指数为所有关节肿胀程度积分之和，0分:无肿胀;1分:软组织肿胀;2分:在一级基础上伴有关节积液;关节压痛及压痛指数，记录压痛关节数;压痛指数为所有关节压痛程度积分之和，0分:无压痛;1分:轻度压痛;2分:中度压痛;3分:重度压痛。④关节功能，I～Ⅳ级(I级:日常生活无受限;II级:轻度受限;III级:中度受限;Ⅳ级:重度受限)。⑤WOMAC评分，分别进行WOMAC疼痛评分、僵硬评分、膝关节功能评分及总评分。

1.3.2 安全性评价 记录两组用药期间的不良反应情况。

1.4 疗效评定标准 治愈:临床症状消失，关节活动功能恢复;好转:关节疼痛减轻，功能基本恢复;无效:症状、体征无明显改善。

1.5 统计学方法 使用SPSS 12.0统计学软件包。计量资料采用F检验，计数资料采用确切概率计算，等级资料采用WILCOXON秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 经过8周治疗后，治疗组和对照组之间的疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 治疗前后主要症状及体征比较 与治疗前比较，两组治疗后主要症状及体征均有显著改善(均P＜0.01)，但两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后主要症状及体征比较±s

表2 两组治疗前后主要症状及体征比较±s

与本组治疗前比较，*1 P＜0.01

组别与时间 晨僵时间/min关节功能(分级)休息痛VAS评分/mm治疗组治疗前 71.67±41.70 2.24±0.51 61.67±23.45治疗后 35.13±27.34*1 2.01±0.47*1 45.16±19.23*1对照组治疗前 58.46±24.15 2.31±0.61 64.56±19.78治疗后 28.25±16.72*1 2.09±0.67*1 41.78±20.45*1

2.3 治疗前后WOMAC评分的比较 与治疗前比较，两组治疗后WOMAC评分均显著减小，差异有统计学意义(均P＜0.01)，但两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 3。

2.4 两组不良反应发生率的比较 治疗组不良反应发生3例(7.5%)，其中反酸2例，纳差1例，对照组不良反应发生5例(12.5%)，其中恶心、反酸、呕吐各1例，纳差2例，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者均无严重不良反应发生，所有患者均完成本研究，无退出者。所有发生不良反应患者均于对症处理后好转，并继续本研究。

3 讨论

研究证实，骨关节炎患者的关节液中可检测到高水平的白细胞介素(interleukin，IL)-1，其中以IL-1β为主［6-7］。IL-1是介导关节软骨破坏最重要的细胞因子，能引发关节炎症，破坏软骨细胞;同时IL-1可促进滑膜细胞合成并释放前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、一氧化氮(nitrogen monoxidum，NO)和胶原酶，产生强大的促炎作用，引起滑膜炎症［8］。正清风痛宁缓释片是以中药青风藤中提取的主要活性成分青藤碱为主要原料，经现代工艺精制而成的纯中药新制剂。青藤碱能降低血清及关节液IL-1、肿瘤坏死因子表达，升高IL-4、IL-10表达，可抑制骨关节炎病变中关节液炎性细胞因子PGE2、IL-1β生成，显著提高巨噬细胞吞噬能力，减少炎症因子表达［9-12］。同时该药具有抑制急性渗出和慢性增生性炎症、抑制炎性递质PGE2、LTC4的合成、抗T淋巴细胞增殖和关节滑膜增殖及镇痛作用［13-15］。另外，其祛风湿、通经络，在我国民间长期被用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎等多种风湿性疾病，其疗效已为大家所公认。以上作用有利患者及早功能锻炼，增强股四头肌的力量及增加关节的活动范围，从而提高膝关节的代偿能力，保持了稳定性，预防肌肉萎缩，改善患者的行为能力。

表3 两组WOMAC评分的比较 分，x±s

骨关节炎引起的疼痛及行动受限，是其影响患者正常生活的主要原因。目前临床上主要使用NSAIDs药物治疗，但其会引起胃肠道及心血管的不良反应［3-5］。为提高治疗疗效，降低副作用，联合用药是目前临床研究的热门话题;基于青藤碱的众多明确作用机制，因此设计本组研究，通过短期使用塞来昔布较快地控制和缓解症状，较长期使用正清风痛宁抗炎、消肿、镇痛、免疫抑制与调节等综合疗法治疗膝关节骨关节炎，既可尽快控制症状，不增加NSAIDs药物而导致的不良反应，又可以持续消肿、镇痛，改善关节软骨的代谢，延缓疾病进展，效果显著、持久，安全性好。本研究结果显示，塞来昔布加用正清风痛宁不仅可以与NSAIDs药物产生正性协同的治疗作用，同时不增加不良反应发生率，联合用药比单用NSAIDs药物作用明显;因此，使用塞来昔布结合正清风痛宁是一种治疗膝关节骨关节炎安全可靠、有效的方法。

虽然本研究在临床观察上具有一定的应用价值，但要大力推广还得进一步探讨，因为本研究的缺陷主要在于治疗组及对照组的例数不足，结果的确切性仍需要大样本、随机、对照实验来进一步证实。并且本研究并未对正清风痛宁治疗膝关节骨性关节炎的确切机制进行探索及研究。

［1］ FELSON D T.Osteoarthritis of the knee ［J］.N Engl J Med，2006，354:841-848.

［2］ WILLIAMSH J，WARD JR，EGGER M J，et al.Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee ［J］.Arthritis Rheum，1993，36:1196-1206.

［3］ RAY W A，GRIFFIN M R，STEIN C M.Cardiovascular toxicity of valdecoxib ［J］.N Engl J Med，2004，351:2767.

［4］ BRESALIER R S，SANDLER R S，QUAN H，et al.Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial［J］.N Engl JMed，2005，352:1092-1102.

［5］ NUSSMEIER N A，WHELTON A A，BROWNM T，et al.Complication of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery［J］.N Engl JMed，2005，352:1081-1091.

［6］ 唐万兵，唐从耀，陈平，等.膝骨关节炎患者血清和关节液中IL-1水平的变化研究［J］.实用医技杂志，2008，15(21):2785-2786.

［7］ 马丽，郭万首，潘村，等.IL-1受体拮抗蛋白间接体内转基因对骨关节炎软骨细胞凋亡的抑制作用［J］.中华风湿病学杂志，2004，5(8):284-287.

［8］ BUVANENDRAN A，KROIN JS，BERGER R A，et al.Upregulation of prostaglandin E2and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans［J］.Anesthesiology，2006，104(3):403.

［9］ 梁瑞燕，曹柳英，王文君，等.青藤碱抗炎作用机制研究［J］.广州中医药大学学报，2007，24(2):141-143.

［10］ 吴红娟，孙必强，朱传湘，等.盐酸青藤碱对家兔骨关节炎关节液IL-1β、PGE2生成与关节组织结构的影响［J］.湖南中医药大学学报，2010，30(9):84-86.

［11］ 杨德森，刘芳，曾繁典，等.青藤碱对佐剂性关节炎大鼠血清及关节液细胞因子的影响［J］.中国现代应用药学，2006，23(4):274-277.

［12］ 邹同祥，张翼冠，张海港.青藤碱对巨噬细胞吞噬能力的影响及机制探讨［J］.中药药理与临床，2008，24(6):15-17.

［13］ 莫志贤，周吉银.青风藤及青藤碱对吗啡依赖小鼠位置偏爱效应及脑内组胺水平的影响［J］.中药药理与临床，2006，22(1):20-22.

［14］ 陈光星，刘良，赵涛哲，等.青藤碱对胶原诱导型关节大鼠滑膜细胞增殖与凋亡影响的研究［J］.中华风湿病学杂志，2005，9(5):284-287.

［15］ 刘继红，李卫东，滕慧玲，等.青藤碱治疗类风湿性关节炎免疫作用和机制［J］.药学学报，2005，42(2):127-131.