聚氯乙烯输液器对左旋丁苯酞的吸附作用考察

吕承哲，张全英，王蒙（1.苏州大学附属儿童医院，苏州市15003；.苏州大学附属第二医院，苏州市15004）

聚氯乙烯输液器对左旋丁苯酞的吸附作用考察

吕承哲1＊，张全英2#，王蒙2（1.苏州大学附属儿童医院，苏州市215003；2.苏州大学附属第二医院，苏州市215004）

目的：考察左旋丁苯酞在聚氯乙烯（PVC）输液器中的吸附情况。方法：用0.9%氯化钠注射液与左旋丁苯酞注射液混合，制备成低、高浓度的左旋丁苯酞/氯化钠注射液，模拟临床静脉滴注，流经PVC输液器，在120min内不同时间段收集流出的样品，用高效液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）法测定左旋丁苯酞浓度，并分别与流经输液器前（0min）的结果进行比较。结果：低、高浓度左旋丁苯酞/氯化钠注射液流经输液器前、后浓度有显著性差异（P＜0.05）。结论：PVC输液器对左旋丁苯酞有吸附作用，临床应用时应考虑配备合适的输液器。

左旋丁苯酞；聚氯乙烯输液器；吸附；高效液相色谱串联质谱法

丁苯酞又名芹菜甲素，是一种治疗脑卒中的新药，其通过影响花生四烯酸的代谢，减少后者诱导的血小板聚集作用，从而改善脑部缺血的症状[1]。其有左旋和右旋对映异构体，其中左旋丁苯酞临床应用前景更好。

石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司首次研制开发了左旋丁苯酞注射液，目前该制剂在国内外尚未见其临床应用文献报道，为国家一类新药，其规格为50mg∶100mL，处方工艺中选择氯化钠溶液为溶剂。聚氯乙烯（PVC）为常用输液器材料，有文献[2～5]报道PVC对部分药物具有吸附作用。因此，笔者设计了相关试验，初步考察PVC输液器对左旋丁苯酞的吸附作用，为临床安全、有效、合理用药提供理论依据。

1 仪器与试药

API-4000型液相色谱-质谱/质谱（LC-MS/MS）联用仪、Agilent 1200高效液相色谱（HPLC）仪、电喷雾源、Analyst 1.4.2数据处理系统（美国Applied Biosystem Sciex公司）；PVC输液器（浙江康康医疗器械有限公司，批号：060401）；聚丙烯（PP）250mL塑料瓶（广东大冢制药有限公司，批号：080203）。

左旋丁苯酞对照品（批号：040708，纯度：99.7%）、左旋丁苯酞氯化钠注射液（批号：20080309，规格：50mg∶100mL）均由石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司提供；地西泮（内标）对照品（国家麻醉品实验室，批号：1230-9601，纯度：100.0%）；0.9%氯化钠注射液（NS）250mL（广东大冢制药有限公司，批号：080420）；甲醇和甲酸为色谱纯，醋酸铵为分析纯，水为灭菌注射用水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件[6]

色谱柱：XTerra®RP-18（150mm×4.6mm，5μm）；预柱：Phenomenex Security GuardTMC18；流动相：甲醇-2.5mmol·L－1醋酸铵缓冲液（含0.1%甲酸）＝85∶15（V/V）；流速：1mL·min－1；进样体积：10μL；每个样品的分析时间为 3min；左旋丁苯酞和内标的保留时间为2.20min左右。

2.2 质谱条件

电喷雾离子源，在正离子电离模式下，采用多反应监测（MRM）的质谱扫描方式，测定左旋丁苯酞和内标的母/子离子对分别为：m/z 191.1→145.1和m/z 285.1→193.1。参数：碰撞气（CAD）流速：6psi，帘气（CUR）流速：20psi，雾化气（Gas1）流速：70psi，辅助气（Gas2）流速：55psi，喷雾电压（IS）：5500V，雾化温度（TEM）：450℃。在此质谱条件下，左旋丁苯酞和内标的准分子离子的二级全扫描MS图见图1。

图1 质谱图A.左旋丁苯酞；B.内标Fig 1 MS chromatogramsA.levobutylphthalide；B.inner standard

2.3 溶液制备及系统分离

2.3.1 左旋丁苯酞标准曲线工作液制备。精密称取20.0mg左旋丁苯酞，以甲醇定容至10mL容量瓶中，作为标准曲线贮备液。取适量上述标准曲线贮备液以甲醇-水＝1∶1为溶剂，制备标准曲线工作液，浓度分别为50、100、200、500、1000、2000、5000ng·mL－1。

2.3.2 内标工作液制备。精确称取10.0mg内标，以甲醇定容至10mL容量瓶中，得内标贮备液。取内标贮备液（1.00mg·mL－1）250μL至250mL容量瓶中，加入水定容至刻度，得到浓度为1.00μg·mL－1的内标工作液。

2.3.3 样品处理。精密吸取注射用水180μL，分别加入7种浓度左旋丁苯酞标准曲线工作液各20μL，得左旋丁苯酞浓度为5、10、20、50、100、200、500ng·mL－1的标准曲线溶液，加入1.00μg·mL－1内标工作液50μL，混匀后分别进样10μL，记录色谱图。以左旋丁苯酞与内标的峰面积之比为Y，左旋丁苯酞浓度为c，进行线性回归，得线性方程为Y＝0.02c+0.00104（r＝0.9989，n＝6）。

2.3.4 系统分离。取空白（注射用水）、空白+左旋丁苯酞对照品（5ng·mL－1）+内标（1.00μg·mL－1）及供试液（“2.7.2”项下 H组注射液流经PVC输液器60min后注射液）的LC-MS/MS图谱见图2。

图2 液相色谱-质谱/质谱图A.空白；B.空白+左旋丁苯酞对照品+内标；C.供试液；Ⅰ.左旋丁苯酞；Ⅱ.内标Fig 2 LC-MS/MS chromatogramsA.blank；B.blank+levobutylphthalide+inner standard；C.sample；Ⅰ.levobutylphthalide；Ⅱ.inner standard

2.4 精密度试验

精密称取20.0mg左旋丁苯酞对照品，以甲醇定容至10mL容量瓶中，作为质控贮备液，取适量质控贮备液以甲醇-水＝1∶1为溶剂，制备质控工作液浓度分别为120、1200、4000ng·mL－1。精密吸取注射用水180μL，分别加入上述3种浓度质控工作液各20μL，制备成左旋丁苯酞浓度为12、120、400ng·mL－1的质控溶液，加入1.00μg·mL－1内标工作液50μL，混匀后分别进样10μL，按精密度试验方法操作，每个浓度进行5个样本分析，测定3批，求得日内RSD分别为5.1%、1.6%、1.5%，日间RSD分别为8.9%、8.2%、11.8%（n＝5）。

2.5 回收率试验

精密吸取左旋丁苯酞氯化钠注射液1mL，以水定容至250mL容量瓶中。吸取上述溶液1mL至3个具塞试管中，分别加入适量质控工作液至上述溶液中，使左旋丁苯酞浓度为26、80、400ng·mL－1。每个浓度吸取 200μL，加入1.00μg·mL－1内标溶液50μL，混匀后分别进样10μL，每个浓度进行5个样本分析，测得低、中、高浓度回收率分别为（97.8±6.2）%、（96.3±1.4）%、（97.5±1.9）%（n＝5）。

2.6 稳定性试验

参照“2.4”项下方法制备左旋丁苯酞浓度为12、120、400ng·mL－1的质控溶液，每个浓度选3个样本进行分析，考察样品溶液于室温放置6h的稳定性。结果，RSD均小于15%，表明样品溶液于室温放置6h内稳定。

2.7 吸附试验

2.7.1 PP塑料瓶吸附试验。左旋丁苯酞注射液规格为50mg∶100mL，临床拟使用剂量范围为40mg∶240mL～120mg∶240mL，一次输液时间是60min。左旋丁苯酞注射液使用100mL玻璃瓶，容量较小，考虑到医院临床采用的输液容器均为PP材质，因此选用PP 250mL塑料瓶作为容器，以NS稀释，得到含左旋丁苯酞40mg∶240mL和120mg∶240mL的左旋丁苯酞/氯化钠注射液，分别记为L组和H组注射液，每组制备3份，静置120min。在0、120min时分别精密取样1mL经稀释后测定含量。以0min的左旋丁苯酞浓度为100%，计算120min时的左旋丁苯酞的相对含量，各取3份注射液计算平均值。使用SPSS17.0软件，以静置后（120min）数据与静置前（0min）数据分组进行独立样本t检验，结果显示2组比较无显著性差异（P＞0.05），说明左旋丁苯酞氯化钠注射液在PP塑料瓶中120min内含量是稳定的，详见表1。

表1 2组注射液在PP塑料瓶中的平均含量变化（%%，n＝3）Tab 1 Average content of samples of 2groups in PP plastic bottle（%%，n＝3）

2.7.2 PVC输液器吸附试验。根据临床拟使用剂量，以NS稀释，得到含左旋丁苯酞40mg∶240mL和120mg∶240mL的左旋丁苯酞/氯化钠注射液，分别记为L组和H组注射液，每组制备3份。2组注射液分别流经PVC输液器，模拟临床静脉滴注，60min滴注完毕。按时从输液器末端取样，在0、10、20、40、60min时各精密取样1mL稀释后测定。以0min的左旋丁苯酞浓度为100%，计算其他时间点的左旋丁苯酞的相对含量，各取3份注射液计算平均值。使用SPSS17.0软件以流经输液器后含量数据与流经输液器前含量数据依次分组进行独立样本t检验，结果显示2组结果均存在显著性差异（P＜0.05），详见表2。

表22 组注射液在PVC输液器中的平均含量变化（%%，n＝3）Tab 2 Average content of samples of 2groups in PVC infusion（%%，n＝3）

3 讨论

医用高分子聚合物包装材料应用十分普遍，药物在其中的稳定性亦引起了广泛关注。输液容器及输液器对某些药物可能会有吸附作用，使药物浓度降低。目前临床常用PP材质的输液容器和PVC材质的输液器，因此本试验中选择了PP塑料瓶及PVC输液器考察其对左旋丁苯酞的吸附作用。

采用LC-MS/MS法测定左旋丁苯酞/氯化钠注射液中左旋丁苯酞的含量，其方法简便、快捷、专属性强。

试验结果显示，PP塑料瓶对左旋丁苯酞/氯化钠注射液未见明显的吸附作用，PVC输液器对左旋丁苯酞/氯化钠注射液有明显的吸附作用。主要原因在于：PVC材料在生产过程中为改变其性能加入了增塑剂邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP），在使用过程中可能有DEHP溶出，与药液可能发生化学反应；在输液输入的初期，输液管壁表面处于空白状态，DEHP易与药物发生结构配位，吸附作用大；随着输液管壁表面被吸附的药物分子不断增多，结构配位空间减少，药物发生可逆性吸附的部分吸附速度减慢，此时解吸附较易发生。从表2看出，在10min时吸附率最大，以后的输液过程中吸附率逐渐减少。PP输液瓶由于不存在增塑剂，因此，与药液不发生化学反应，稳定性好，与文献[3，7～9]报道结果一致。

因此，笔者认为在下一步试验中，有必要对输液过程中可能用到的其他材料的输液器对该药是否也存在吸附作用进行研究，以减少因吸附所致药物的损失，并寻找临床应用时适合的配套输液器，从而保证临床试验数据的准确性和药物的疗效。

[1] Chong ZZ，Feng YP.Effects of dl-3-n-butylphthalide on arachidonic acid release and phospholipase A2mRNA expression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats[J].Acta Pharm Sin，2000，35（8）：561.

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[4] 敖 薪，李 峥.聚氯乙烯输液器对3种药物吸附作用的研究[J].中华护理杂志，2006，41（9）：785.

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Study on Absorption Effect of Infusion Systems of Polyvinyl Chloride on Levobutylphthalide

LV Cheng-zhe（The Affiliated Children’s Hospital of Soochow University，Suzhou 215003，China）
ZHANG Quan-ying，WANG Meng（The Second Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou 215004，China）

OBJECTIVE：To investigate the absorption of levobutylphthalide onto infusion system of polyvinyl chloride（PVC）.METHODS：0.9%sodium chloride injection was mixed with levobutylphthalide injection.The high-concentration and low-concentration mixtures were injected intravenously using PVC infusion systems.Samples were collected at different time points within 120min.The content of samples were determined by LC-MS/MS and compared with the result before infusion.RESULTS：There was significant difference in content of high-concentration and low-concentration mixtures between before and after infusion（P＜0.05）.CONCLUSION：In the study，PVC infusion system has adsorption effect on levobutylphthalide.We should adopt suitable infusion system in the clinic.

Levobutylphthalide；Infusion system of polyvinyl chloride；Absorption；LC-MS/MS

R972；R927.2

A

1001-0408（2011）29-2764-03

2011-02-24

2011-03-21）