PVC软输液袋对紫杉醇稳定性的影响及其中DEHP溶出量考察＊

张红银，吴映蓉

(昆明医学院第三附属医院·云南省肿瘤医院，云南 昆明 650118)

紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取的二萜类化合物，是一种新型微管稳定剂，具有独特的抗癌活性。紫杉醇作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的效果[1]。由于难溶于许多药用溶剂，且水中溶解度仅为0.06 g/L，紫杉醇口服几乎不吸收，临床应用的主要为紫杉醇注射液，是用Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油－无水乙醇，50∶50，V/V)制成的无色黏稠状浓溶液，以改善紫杉醇的水溶性，使用前用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释。目前国内应用于医药行业供输血、输液用的塑料容器均以软聚氯乙烯(PVC)为主要原料，并添加有增塑剂邻苯二甲酸二(2－乙基)己酯(DEHP)和稳定剂等[2]，以改善PVC的加工性、柔韧性和可塑性。PVC输液软袋对所接触的药物有一定的吸附作用，从而降低药物含量，影响其疗效[3－4]。紫杉醇的助溶剂Cremophor EL与PVC软包装输液袋接触时，能溶出增塑剂DEHP，而DEHP进入人体后对机体多个系统均有毒性作用，产生毒性反应的程度与DEHP的溶出量有关，且溶出的DEHP对紫杉醇有吸附作用，但溶出的DEHP的量与接触PVC塑料的时间、温度等的关系未见报道。笔者通过模拟临床使用紫杉醇的条件，考察使用过程中紫杉醇的浓度变化和DEHP溶出量与时间、温度的关系，为临床工作提供参考。

1 仪器与试药

LC－2010型高效液相色谱仪(日本岛津);电子分析天平(德国赛多利斯)。紫杉醇对照品(本实验室自制，由面积归一化法得其含量大于98%);紫杉醇注射液(规格为16.7 mL∶100 mg，扬子江药业集团生产，批号为08031301);Cremophor EL溶剂(扬子江药业集团分装，批号为08072501);DEHP(美国生产，批号为LB58194);5%葡萄糖注射液(上海百特医疗用品有限公司提供，批号为S0812005);甲醇为色谱纯，乙醇为分析纯，水为娃哈哈纯净水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱:岛津 C18柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相:甲醇 －水(82∶12，用于测定紫杉醇)，甲醇 －水(98∶2，用于测定 DEHP);流速:1 mL/min;检测波长:224 nm;进样量:10 μL;室温操作。

2.2 溶液配制

从1袋100 mL的5%葡萄糖注射液中抽出60 mL，往里加入10 mL紫杉醇注射液，即得紫杉醇输液。精密称取紫杉醇对照品5.988 mg，置10 mL量瓶中，加乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，得598.8 μg/mL的紫杉醇对照品溶液。取DEHP对照品1滴，置10 mL量瓶中，精密称定，加乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，得6.47 g/L的对照品贮备液，精密量取该贮备液0.9 mL，置25 mL量瓶中，加乙醇溶液至刻度，摇匀，得232.9 μg/mL的DEHP对照品溶液。以上溶液进样前均取适量过0.45 μm微孔滤膜。

2.3 方法学考察

线性关系考察:分别取紫杉醇对照品溶液 5，10，15，20，25 μL和 DEHP 对照品溶液 1，5，10，15，20，25 μL，进样，测定峰面积，以各自对照品进样量(μg)对峰面积进行线性回归，得回归方程分别为Y=3 281 090X+355 628(r=0.999 8)和 Y=2 340 163X－319 180(r=0.999 1)。结果表明，紫杉醇进样量在 2.994 ～14.97 μg范围内、DEHP进样量在0.2329～5.8225μg范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验:分别取紫杉醇对照品溶液和DEHP对照品溶液各10 μL，连续进样4次，记录峰面积，结果紫杉醇对照品溶液峰面积的 RSD为1.24%，DEHP对照品溶液峰面积的 RSD为0.21%，表明方法精密度良好。

DEHP加样回收试验:取2袋100 mL的5%葡萄糖注射液，分别从中抽出60 mL，再往里加入10 mL Cremophor EL溶剂，其中1袋精密加入DEHP对照品贮备液1 mL，分别于室温下保存，并于4 h后分别进样测定峰面积，计算加样回收率。结果平均加样回收率为96.86%。

紫杉醇注射液中DEHP溶出量考察:取3袋100 mL的5%葡萄糖注射液，分别从中抽出60 mL，再往里加入10 mL Cremophor EL溶剂，药物配好后分别在6℃、室温、30℃环境下保存，并于0，1，2，3，4 h时分别取样，测定药物在不同温度和不同时间的浓度，考察PVC软输液袋DEHP的溶出情况。色谱图见图1。

图1 DEHP溶出量考察的高效液相色谱图

2.4 PVC软输液袋对紫杉醇稳定性的影响及其中DEHP溶出量考察

取3袋100 mL的5%葡萄糖注射液，依法配制紫杉醇输液，分别在 6 ℃、室温、30 ℃环境下保存，并于 0，1，2，3，4 h 时分别取样，测定紫杉醇和DEHP在不同温度和不同时间的浓度，以考察PVC软输液袋对紫杉醇稳定性的影响及其中DEHP的溶出量。色谱图见图2。

紫杉醇输液配制到PVC软输液袋后在不同温度和不同时间的浓度见表1。可见，紫杉醇浓度随时间的延长而下降。

图2 紫杉醇的高效液相色谱图

表1 紫杉醇输液的质量浓度变化(g/L)

Cremophor EL溶剂和紫杉醇注射液配制到PVC软袋后在不同温度和不同时间的溶出结果见表2。可见，两份输液在不同时间和不同温度下均有DEHP溶出，溶出量随温度的升高和时间的延长而增大，且两份的溶出量相当，说明PVC软输液袋中的增塑剂DEHP确实会被紫杉醇注射液中的溶剂溶出。

表2 Cremophor EL溶剂和紫杉醇注射液中溶出的DEHP的质量浓度(g/L)

3 讨论

试验中设定的3个温度分别代表冬天或冰箱冷藏(6℃)、春秋天(室温)及夏天(30℃)的情况，而试验时间则为临床输注紫杉醇的时间(一般为1～4 h)。研究表明，在6℃和室温下，紫杉醇注射液的浓度随时间的延长而下降，说明PVC软输液袋对其有一定的吸附作用，且时间越长，吸附得越多。但高温下其浓度变化不符合此规律，有研究认为影响吸附作用的物理、化学因素是药物的解离度和脂溶性，且药物的结构与吸附作用密切相关[5]，吸附机制与结构的关系有待进一步研究。通过考察紫杉醇输注时间和温度对DEHP溶出量的影响，发现输注时间越长、温度越高，DEHP溶出量越大，说明紫杉醇注射液中含有的聚氧乙基蓖麻油对DEHP的溶出在短时间内不会达到饱和。从此意义上说，若输注时间延长、温度升高，则进入患者体内的DEHP量增大，对患者的危害加大。

紫杉醇注射剂含有聚氧乙基蓖麻油，能将PVC塑料输液袋中的增塑剂DEHP溶出，故应尽量避免使用，若不能避免，应考虑适当增加剂量。根据试验结果，建议临床输注紫杉醇注射液时最好使用非PVC塑料输液袋，如使用PVC塑料输液袋配制紫杉醇，则配制后应立即使用，如不能及时使用，最好在冰箱中冷藏。

[1]梅 林，孙洪范，宋存先.紫衫醇制剂研究进展[J].中国药学杂志，2006，41(8):1 366 － 1 370.

[2]张恩娟，刘同华，江 敏，等.输液用塑料制品对药物的吸附[J].中国药房，2003，10(11):694－695.

[3]徐小薇，杜小莉，李大魁，等.3种不同材质输液容器对15种药物的吸着性实验[J].中国药学杂志，2004，39(3):205.

[4]宋晓峰，魏光辉.医用塑料增塑剂DEHP安全性研究及对策[J].国外医学·卫生学分册，2005，32(6):358 －361.

[5]张恩娟，陈 琳，黄林清.PVC与TPE输液器对三种药物的吸附研究[J].中国药房，2007，18(7):508.