国产唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的临床疗效观察

邹 群,童晓文

(上海市同济医院乳腺科,上海,200065)

乳腺癌已成为目前女性肿瘤发病率的第1位,而乳腺癌的远处转移以骨转移最为多见[1]。骨转移临床症状以骨痛、骨病灶破坏、生活能力下降为主,大大影响患者的预后[2]。因此,减轻骨痛症状,缓解及修复骨破坏,改善生活质量是治疗骨转移的首要问题。唑来膦酸是美国FDA批准的有效治疗骨转移的双磷酸盐类药物,本国国产的唑来膦酸(因力达)治疗效果肯定,费用低廉,成为近年来治疗骨转移的特异性药物。本院对24例乳腺癌骨转移患者单纯应用因力达治疗6个周期,并进行了回顾性分析,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年7月～2011年4月本院收治的乳腺癌骨转移女性患者24例,年龄34～86岁,中位年龄52.3岁,原发病灶均为乳腺癌,且近3月内均未进行化疗及放疗,评估生存时间大约1年。病理学诊断结果:浸润性乳腺癌18例,小叶原位癌1例,粘液性癌1例,恶性叶状囊肉瘤 1例,混合型癌1例,乳头湿疹样癌1例,合并其他脏器恶性肿瘤1例。乳腺癌病灶分布:单侧乳房单发病灶20例,单侧乳房多发病灶1例,双侧乳腺癌3例。骨转移发生时间分类:与原发病灶同时发现5例,原发病灶发生后5年内发生3例,原发病灶发生后5年以后发生14例,原发病灶发生后10年内发生2例,其中双侧乳腺癌以第1次发生病灶的时间为标准。24例患者均经过X线平片、CT扫描、MRI扫描、放射性核素骨扫描(SPECT)检查明确诊断为骨转移,剔除可疑病例,其中骨转移病灶单灶性10例(肋骨转移5例,四肢骨转移3例,脊椎骨转移2例),多发性病灶 14例。骨痛的疼痛分级:轻度疼痛4例,中度疼痛16例,严重疼痛4例。活动能力分级:自如2例,受限15例,严重受限4例,完全受限3例。骨转移病灶分级:溶骨性破坏15例,成骨性改变2例,混合性改变7例。

1.2 治疗方法

国产唑来膦酸注射液(因力达,山东新时代药业有限公司生产)4 mg加入0.9%生理盐水100 mL中静脉滴注15 min,每4周1次,持续治疗6个周期后评估疗效及不良反应。期间不进行放化疗治疗,原内分泌治疗的病例继续原治疗,无其他治疗方法加入。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 止痛疗效评价标准:疼痛分级按照患者的主诉分级法(VRS),分为0级:无疼痛;1级:轻度,虽然疼痛但可以耐受,能正常生活,睡眠不受干扰;2级:中度,疼痛明显,不能耐受,要求服用止痛剂,睡眠受到严重的干扰;3级:重度,疼痛剧烈,不能耐受,需要服用止痛剂,睡眠受到严重干扰,可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。止痛疗效评价标准:显效:疼痛减轻2级差别以上;有效:疼痛减轻1级差别;无效:疼痛减轻,但疗程中又恢复至原来程度或疼痛加重。

1.3.2 骨转移病灶疗效评价标准:完全缓解(显效):X 线平片、CT 、MRI、SPECT 检查均提示所有病灶消失,至少4周;部分缓解(有效):溶骨性病灶的体积部分减少,或病灶再成骨钙化,或肿瘤侵犯病灶的密度降低,至少4周;无变化(无效):病灶无变化,病情无进展;进展:病灶增大或出现新的病灶。

1.3.3 生活活动能力疗效评价标准:0级:活动自如;1级:活动轻度受限,生活能够自理;2级:活动明显受限,需要帮助;3级:活动完全受限,卧床不起。疗效评价标准:显效:活动能力提高2级及以上;有效:活动能力提高1级;无效:活动能力未提高或下降。总有效率(%)=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.4 一般状况评价标准:根据KPS功能状态评分标准进行评估。比较治疗前后一般状况改善情况。

1.3.5 实验室指标:观察治疗前后血液学指标异常率变化,包括血常规、肝肾功能、电解质、血清钙磷值以及肿瘤指标(甲胎蛋白,癌胚抗原,糖类蛋白CA-153)。异常率(%)=异常例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 骨痛、骨转移病灶及生活活动能力的疗效

唑来膦酸治疗患者骨痛、骨转移病灶、生活活动能力的总有效率分别为83.3%、66.7%、75.0%。见表1

表1 骨痛、骨转移病灶、生活活动能力的疗效[例(%)]

2.2 治疗前后实验室指标异常率变化情况

唑来膦酸治疗后,患者血液指标异常例数均较治疗前有所减少,异常率有下降趋势,但治疗前后比较均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后实验室指标异常率变化[n(%)]

2.3 骨相关事件(SREs)的评价

治疗过程中出现病理性骨折2例,治疗后好转;脊髓压迫症状1例,病情无进展。

2.4 一般状况改善情况

治疗后KPS评分(72.5±13.8)明显高于治疗前(54.3±16.5),差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 不良反应

24例病例中,出现发热反应1例(4.2%),肌肉关节酸痛2例(8.3%),全身及末梢水肿1例(4.2%),经对症处理均好转消失。

3 讨 论

骨转移是乳腺癌远处转移的常见部位,大约65～75%的乳腺癌患者最终会发生骨转移,多见于肋骨、脊柱(椎)、股骨和骨盆,早期无明显疼痛症状,常于定期检查时发现。SPECT常易于早期发现,但只表现为放射核素的聚集,X线、CT、MRI均未见明显骨破坏及溶骨表现,并常于临床疼痛及骨破坏表现之前6月发现骨质异常[3]。研究发现,肿瘤细胞释放破骨细胞活性因子,刺激破骨细胞活跃吸收骨质,导致骨溶解破坏、骨密度降低,破坏了骨功能,少部分还表现为成骨形式,临床表现为进行性、进展性加剧的局部疼痛、骨功能性活动障碍、脊髓压迫、高钙血症,以及病理性骨折等骨相关事件(SREs),严重影响患者的生活质量,直接或间接威胁生命[4]。缓解疼痛,预防和治疗病理性骨折,改善生活质量,延长生存期是治疗骨转移的主要目标。目前针对乳腺癌患者发生骨转移情况有多种治疗方法,包括化疗、放疗、放射性核素治疗、内分泌治疗、对症止痛,以及手术治疗等,其中放疗和双磷酸盐药物治疗是目前公认的有效手段[5]。

唑来磷酸是双磷酸盐药物家族的最新成员,为第3代产物,也是目前国际治疗恶性肿瘤骨转移的常用有效药物,明显优势于第1代和第2代双磷酸盐[6-7]。目前对于唑来磷酸的作用机理已有了清楚的认识,主要包括以下几个方面:①通过吸附于骨质中的羟磷灰石晶体聚集于骨基质中,抑制破骨细胞的活化能力,同时活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收,调节破骨细胞的双相能力,阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收,减少骨基质生长因子的释放,或抑制恶性肿瘤细胞黏附骨基质的能力。②抑制破骨细胞前体而转化为成熟的破骨细胞,抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,阻滞恶相肿瘤细胞引起的溶骨性病变,减少骨吸收,减轻骨疼痛,降低高钙血症,从而降低骨相关事件的发生率。③抑制破骨细胞的合成释放的致痛介质,抑制骨痛的发生。近来发现,唑来磷酸还有直接的抗恶性肿瘤细胞生长,以及预防骨转移的作用,预防性应用唑来磷酸推迟了恶性肿瘤骨转移发生的时间[8]。乳腺癌患者长期进行内分泌治疗,尤其对于老年女性患者而言,骨质疏松发生率高,骨转移也容易发生在疏松的骨质中。国外多项临床实验对唑来膦酸用于预防乳腺癌患者骨转移进行了研究,并得到肯定结果[9]。长期应用唑来膦酸,增加了药物不良反应,本研究使用6个周期的唑来膦酸,较国内外多家研究的3个周期延长,未发现严重的不良反应,发热、肌肉酸痛等经对症处理后消失,无后遗症[10]。

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