2011年欧洲器官移植年会荟萃

林 涛，王 莉

(四川大学华西医院泌尿外科，四川成都610041)

第十五届欧洲器官移植年会(ESOT)于2011年9月在现代工业革命之父、蒸汽机的发明者瓦特先生的故乡——英国格拉斯哥举行。交流内容涵盖器官移植的临床、基础以及伦理等诸多方面，共收入摘要1305篇，其中发言报告798篇，海报507篇。本文就其中肾移植的相关内容做一纪要。

1 新型免疫抑制剂

新型免疫抑制剂是本届会议的一大亮点。Belatacept是CTL相关抗原4的融合免疫球蛋白，通过阻断共刺激分子CD28与CD80/CD86的结合从而阻止T细胞的活化。2011年6月，Belatacept已被美国FDA批准为移植后免疫抑制用药，是10年以来首个FDA批准用于该领域的产品。本次会议共有6个全球多中心Belatacept试验结果做了大会发言。在Belatacept与环孢素(CsA)对比的多中心、前瞻性随机对照试验中(BEBEFIT研究)，666例受者被随机分为强化Belatacept组、非强化Belatacept组以及CsA组，结果发现Belatacept组在早期的急性排斥反应发生率高于CsA组，但1年以后3组并无明显差别，3组移植物和患者的存活率相似，而Belatacept组受者肾功能显著优于环孢素组。对扩大标准肾移植(ECD)进行的为期3年的3期临床试验中(BENEFIT-EXT研究)，Belatacept组与 CsA组在排斥反应、人肾存活率等方面没有明显差别，但Belatacept组受者肾功能显著优于后者。在安全性评价中，Belatacept组的移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)和结核病发生率高于CsA组，而接受非强化Belatacept方案受者的死亡率和严重感染发生率均低于CsA和强化 Belatacept组。BENEFIT和 BENEFIT-EXT研究中共有337例受者术前即诊断为糖尿病，这类患者中使用Belatacept者的带功存活率以及肾功能均明显优于CsA组。抗体介导的排斥反应目前被认为是移植肾存活的主要障碍之一，美国Emory大学的Larsen等观察了BENEFIT和BENEFIT-EXT研究中受者体内的供者特异性抗体(DSA)产生情况，发现术后3年Belatacept组抗体检出率为2% ～3%，而CsA组的检出率为7% ～9%，使用Belatacept的受者体内有关抗体生成的基因表达较CsA下调。另一项研究则对比了钙调素抑制剂(CNI)转换为Belatacept的临床结果，162例接受CNI治疗且肾功能稳定的患者，术后1年随机分为转换Belatacept组和CNI继续治疗组，结果发现转换为Belatacept的受者肾功能持续改善，转换1年后没有受者出现新发排斥反应。

Alefacept是另一个通过抑制CD2-LFA3共刺激分子来影响T细胞活化的药物，同时可导致记忆T细胞凋亡。Alefacept目前主要用于银屑病的治疗，本次大会报道了2个用于肾移植的试验研究，发现对普通肾移植患者似乎没有明显优势，但其独特的作用机制有可能对选择性的移植受者带来益处。

Tofacitinib(原名CP-690，550)是一种口服Janus激酶3(JAK3)抑制剂，可以影响多种细胞因子的信号传导，从而抑制免疫反应。会议报道了该药的全球多中心2期临床试验结果，这也是本次大会的最佳发言之一。322例肾移植受者随机分为Tofacitinib组和CsA组，随访12个月，结果发现Tofacitinib治疗的患者在肾功能和慢性移植物肾病方面要显著优于CsA，急性排斥反应发生率与CsA相当。但Tofacitinib有着更多的骨髓抑制以及免疫抑制过度相关并发症。

mTor抑制剂everolimus也受到较多关注。荷兰的多中心、前瞻性随机对照试验显示，经典的3联用药方案早期转换为everolimus加激素，同时撤除骁悉和CsA，随访2年，everolimus加激素组排斥反应发生率仅为2.8%，没有移植物丢失，而肾脏功能要明显优于维持3联用药组。此外还有数项研究观察了CNI转换为everolimusu后的治疗效果，多数结果显示移植肾功能明显改善，排斥反应发生率相当，但副作用似乎略高于CNI。

2 移植后并发症

IMPACT试验表明服用缬更昔洛韦200天比100天有更好的预防巨细胞病毒(CMV)感染疗效，西班牙则进一步研究了接受两种方案的移植受者健康状态评分和卫生经济学，结果发现服用200天的受者健康状态评分明显优于100天者，而总体花费也低于后者。德国Essen的研究小组报道了对中危受者进行CMV的预防(术后常规使用缬更昔洛韦100天)或抢先治疗(出现DNA病毒血症的时候用缬更昔洛韦)的效果比较，发现抢先治疗组的CMV感染显著高于预防用药组(36%vs 10.3%)，两组肾功能相似，但术后2年时预防用药组的GFR要优于抢先治疗组。而捷克的多中心研究则得出完全不同的结果，接受两种方案的患者在移植1年后均未出现CMV感染，移植后4年时抢先治疗组的移植物存活率和肾功能明显优于预防治疗组。所有受者均行活检穿刺，抢先治疗组的慢性移植物肾病(IT/TA)评分也优于预防治疗组。

明尼苏达大学报道了4个北美移植中心、2个欧洲移植中心共计4140肾移植受者中的糖尿病发生情况，结果发现20%的受者在移植后5年内发生了糖尿病，其危险因素为：使用他克莫司、体重指数(BMI)≥30kg/m2以及移植时未服用骁悉。

慢性体液性排斥反应因其与预后密切相关且治疗困难而日渐受到关注，斯洛伐克的研究小组报道了他们的治疗方案，包括甲基强的松龙、3剂IvIg以及1剂利妥昔单克隆抗体，发现2/3的患者明显好转，表现为肾功能改善、DSA水平下降以及C4d染色减弱。

3 增加供肾

供器官的匮乏是当前器官移植界面临的重大问题，本次会议就如何增加供器官来源从多个方面进行了深入探讨。

“利他性”(Altrustic)器官捐赠是指将1个肾脏捐出，由国家特定机构按相关依据将器官分配给特定受者。据英国国家肾移植咨询委员会介绍，这种捐赠在英国开始于1996年，目前已成功施行60例肾移植，占现有活体移植的3%。随着流程的完善，其捐赠数量将进一步增加。

尽管欧洲国家的器官捐献率远高于亚洲，如何进一步提高捐献率仍然是各国关注的问题。荷兰近年来每年对约19万刚满18岁青年进行器官捐献的教育培训，目的在于让青年人了解器官捐献的相关问题，培养正确的态度。结果多数参与人员对此反馈良好，同意器官捐献的注册人员显著增加。除提高民众的捐献意愿外，增加医院内符合条件的器官捐献、避免器官浪费，也是提高捐献率的重要内容。西班牙10家医院的多中心研究发现，严重神经系统疾病的死亡率较高，其中40%为脑死亡，而实现器官捐献的比例为50%。未能捐献的主要原因是只有28%的患者得到及时的生命支持，另一方面是患者的亲属未能得到足够的有关器官捐献的信息。另一项欧洲7国有关脑死亡的研究表明，不同国家、中心的脑死亡标准不统一是捐献失败的重要原因。

合理应用老年人脑死亡和心死亡所捐献的器官常有争议。本次大会的首个大会发言就是意大利14个中心关于该问题的联合研究。具体方案是将老年供者分为低危(年龄为60～69岁，无危险因素)和高危(年龄大于70岁，或60～69岁，但有下列危险因素：肌酐清除率 ＜60 ml/min，尿蛋白≥3 g/24h，严重高血压或糖尿病、心血管疾病)，低危供者不进行活检，受者行单肾移植;高危供者常规活检，根据评分给受者行单肾移植、双肾移植或者是丢弃。效果非常理想，高危、双肾移植的5年移植物存活率为95%，高危、单肾为89%，低危、单肾则为87%。表明活检以及良好的评分系统可以显著增加老年肾脏的应用并达到满意效果。另一家意大利中心则报道了单中心的老年供肾临床观察，161例受者，平均年龄(61.8±6.1)岁，供者年龄为(72±8)岁，受者均行双肾移植，5年的人肾存活率分别为94.7%和93%。

2006～2009年，德国共有4969位供者、共15，907个器官被用于移植。其中138位供者患有恶性肿瘤，这些供者共捐赠383个器官。90.2%的供者在移植前已经明确诊断为恶性肿瘤，只有9.2%的供者是在移植后尸检中发现恶性疾病。移植后受者平均随访777天，3例受者出现了供者源性的肿瘤。报道者呼吁，应尽早进行全球多中心研究，详细评估肿瘤供者的风险，做到既不浪费器官，又能保障受者安全。

4 活体肾移植的供者问题

英国牛津大学对全国在过去8年中所做的4586例活体肾移植供者进行了随访，发现供者的肾小球滤过率(GFR)下降42%，但在术后5年中保持稳定。遗憾的是只有784例供者有较为完整的5年数据，这些供者的心血管病发生率和死亡率与普通人群差别不大，但数据的不完整影响了结果分析。

EULID项目是欧盟委员会资助、欧洲12国参与的活体移植项目，其内容包括对所有活体移植从法律、伦理、技术、效果等方面进行规范，其中尤其强调了对供者的保护，要求所有供者必须完全免费，100%领取病假工资，对出现不可预测结果的供者予以经济补偿，并在术后提供免费的医疗和心理辅助。

5 基础研究

剑桥大学外科的研究组对移植后的直接与间接识别做了系列研究。直接识别是受者T细胞通过T细胞受体(TCR)直接识别供者细胞表面的MHC分子，而间接识别则是受者T细胞通过TCR识别自身MHC+供者肽段。通常认为直接识别与急性排斥关系密切，而间接识别则与慢性排斥反应有关。但这两种识别持续的时间并不清楚。该小组利用转TCR基因小鼠的心脏移植模型发现，直接识别主要发生于移植后5周，而针对MHCII类分子的间接识别同样只短暂存在于移植后5周，但针对MHCI类分子以及次要组织相容性系统的H-Y抗原的间接识别则在观察期内持续存在。间接识别中的CD4细胞可通过与B细胞上的MHC-同种抗原肽结合，对B细胞活化、产生抗体提供帮助，但天然或记忆性直接识别CD4是否有这种作用尚不清楚。上述小组的另一项研究发现，天然或记忆性直接识别CD4并不能辅助B细胞产生抗MHC抗体，产生该作用的仍然是间接途径中的CD4细胞。

CD40是肾小管上皮细胞唯一表达的共刺激分子，阻断该通路可诱导移植物的长期存活，但不知道其中起关键作用的是供者还是受者源性的CD40。瑞典苏黎世的研究组发现，没有供者CD40时，CD4、CD8T细胞增殖及细胞毒性作用减弱，完全不能诱导Th17细胞。肾移植模型中，CD40－/－供肾的肾脏功能、炎症状态均显著优于对照，提示阻断供者的CD40可能对排斥反应有预防作用。

6 总结

本次会议是全球近1年来器官移植研究成果的集中展示，我国也有多位专家进行了大会发言和壁报报告。令人印象深刻的是高质量的临床研究几乎都是多中心研究，这固然与多数欧洲国家单个中心移植数量相对较少有关，但即使北美的大型移植中心在临床研究时也往往选择多中心联合研究。希望我国各中心也能多方合作，不仅有利于短时间收集足够数据，也可通过各中心的交流，共同提高移植水平，在国际器官移植的舞台上展现我们的实力。