肾移植术后勃起功能障碍的机制及危险因素分析

戚贵生，邱月，许明，戎瑞明

(复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海市器官移植重点实验室，上海200032)

阴茎勃起的过程是一个复杂的多因素调控过程，它包括引发中枢神经系统的性唤起、外周神经系统的信号传递、阴茎海绵体血管舒张以及静脉被动闭塞等一系列过程。研究表明终末期肾病 (end stage renal disease，ESRD)患者，尤其是处于透析治疗中的ESRD患者勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的发生率高达 50% ～ 70%[5，6]。且在多数病例中，透析并不能有效改善性功能状态。肾移植对于ED的影响研究起于上世纪七十年代，一些研究者认为肾移植对于降低ED的发生存在积极作用[4，7]，而另外一些学者则报道肾移植后勃起功能可能出现进一步恶化[2，8，9]，还有学者则认为肾移植对于ED没有影响[10]。研究并了解肾移植术后ED的机制及危险因素，有助于更好的改善肾移植患者的生存状态以及生活质量。

1 血管因素

肾移植术后ED的血管源性机制包括：肾动脉重建造成的阴茎海绵体血供减少，供肾功能不良，以及移植术后血管损伤等因素。

1.1 肾动脉重建方式的影响 经典的移植肾动脉重建方式包括移植肾动脉与髂内动脉端端吻合及移植肾动脉与髂外动脉端侧吻合两种。据报道，肾动脉-髂内动脉端端重建后 ED的发生率为10%[11]。但若再次移植选择对侧髂内动脉-肾动脉端端吻合，则ED的发生率明显上升至14% ～65%[12，13]。有研究表明，端侧吻合与端端吻合的肾动脉重建方式对移植术后ED的发病率在统计学上无明显的差异[14]。然而，与发生ED的端侧吻合肾动脉重建受者相比，端端吻合肾动脉重建受者的基础收缩峰速率(BPSV)、动态收缩峰速率(DPSV)和阻力指数(RI)等指标上均明显降低，提示髂内动脉阻断可能影响到勃起功能。一项在灵长类动物中展开的研究表明，直接神经刺激诱发的阴茎勃起可以被85%的髂内动脉血流阻断所抑制[15]。在一项大样本的病例研究中，Malavaud等[4]利用国际ED指数(international index of erectile function，IIEF)对病例进行评估，发现再次肾移植对于ED的发生有显著的负面影响。一项在外科医生中展开的对于移植肾动脉重建方式的态度调查中，89%的外科医生认为再次肾移植采用端端吻合的肾动脉重建方式发生ED的风险率高达 25%[12]。

由此，我们认为应该尽量避免再次于肾移植中使用移植肾动脉-受者髂内动脉的肾血管重建方式。虽然理论上单侧髂内动脉足以提供可维持阴茎正常勃起的重组血流供应，然而，持续的终末期肾病、低氧血症或动脉粥样硬化可以造成髂内动脉的损伤，从而导致单纯一侧髂内动脉阻断即可诱发阴茎海绵体血供不足，最终导致ED的发生。

1.2 移植肾功能 肾移植术后，移植肾功能延迟恢复、排斥反应、CNI类药物毒性等因素均可导致移植肾功能的减退以及血清肌酐的进行性升高，这种状态可以与移植前的尿毒症状态相比拟。在终末期肾病患者中，动脉血供不足和静脉闭塞障碍是常见的血管并发症[1]。成功的肾移植受者往往临床表现稳定，且勃起功能损害远远小于移植失败或移植肾功能不良者[16]。一项研究表明，移植肾功能不良在移植术后发生ED的患者中更为常见[14]。ESRD相关性血管损伤的可能机制包括：ESRD相关性动脉粥样硬化，低氧血症，高水平的内皮素-1以及NO生成的减少和功能的受损。ESRD中缺氧或贫血所引发的低氧血症极为常见。有文献报道，尿毒症相关性的动脉粥样硬化可以同时影响海绵体和阴茎的血供[16]以及造成微循环障碍[17]。阴茎勃起的过程是一个氧依赖的过程，低氧可以导致平滑肌舒张障碍从而继发 ED[2，16]，原因有：①低氧血症可以增加TGF-β1的合成，造成阴茎海绵体平滑肌细胞中胶原合成中2.5-4-折叠的增加，从而导致勃起相关组织的纤维化，降低其顺应性，而此过程可以被PGE1所抑制[18];②低氧血症可以导致氧依赖性的NO合成水平下降;③低氧血症可以导致缩血管前列腺素(如血栓素A2)相对于舒张血管前列腺素(如PGE)的优势[19]。有研究报道在同种异体肾移植受者中，内皮素1水平明显升高[20]，而内皮素1已被证实在多种阴茎平滑肌的收缩中发挥负面作用，包括阴茎海绵体、阴茎动脉、背深静脉和阴茎冠状静脉等，从而导致阴茎勃起无力[21]。

NO在阴茎海绵体平滑肌和阴茎脉管系统舒张功能中的重要角色已经被广泛认可。一项研究表明，肾功能不良可以抑制兔的非胆碱和儿茶酚胺媒介的海绵体平滑肌舒张[21]，同时可以引起内生性NO合酶抑制剂例如甲基左旋精氨酸衍生物和胍基化合物的堆积从而导致NO合酶的活性降低。血液中此类化合物的浓度被认为与血清肌酐浓度成正比例关系[22，23]。此外，肾功能受损导致的氧化应激通过产生氧自由基灭活NO，从而产生具有细胞毒性的高价氮氧化合物引发蛋白的硝酸化和分子损伤[24]。此外，移植术后ED的患者往往有较长的血液透析史[2，3，14]，海绵体组织和阴茎脉管系统长期暴露于尿毒症毒素，从而对勃起功能损害具有关键意义。

1.3 血管损伤危险因素 一项关于肾移植术后ED病理生理学的研究[14，16]表明，ED 的发生与下列血管源性危险因素有着密切联系：高血压、糖尿病、吸烟以及高脂血症等。这些危险因素的存在可以限制阴茎的血液供应及阴茎海绵体平滑肌的舒张，从而诱发ED。而Malavaud等人认为[3]，肾移植术后发生ED的患者中，吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等危险因素的发生频率与勃起功能正常的移植患者没有显著的差异性。我们可以通过询问病史、体格检查来明确这些危险因素是否存在。这两个相悖的观点可能是从药理学或基因学因素两个不同出发点考虑的结果。Burgos等发现肾移植术前有高血压病史的患者发生ED的比例高达92%，但是只有半数移植术后的高血压患者为ED所困扰[25]。这可能是由于移植术后所使用的CCB类药物相对于肾移植术前药物β受体阻滞剂和血管舒张剂而言，前者对于阴茎血供的影响作用要小。在一组针对移植患者年龄和移植物存活时间展开的调查研究中发现了血流动力学参数方面的差异，这一差异可能意味着个体对于血管源性损伤因素的易感性不同。一些患者对于血管源性的危险因素可能具有更高的遗传易感性[26]。在一项研究中发现肾移植术后发生ED的患者中，11.4%的患者血流动力学参数正常，提示移植术后ED的发生，血管源性的因素虽然占据了很大的比重，但终究是由多种因素综合的结果[14]。另外，移植术后勃起功能正常的患者中，仍然有15.7%的人表现为异常的PSV和RI，这一现象更可以说明血管源性因素不是唯一的影响因素。此外，如前所述，终末期肾病相关的阴茎血管病变可能独立于其他系统性的血管危险因素而存在。

2 药物因素

2.1 钙调素抑制剂 研究表明，阴茎血流动力学参数与环孢素A的血液浓度之间没有显著的统计学相关性[14]。Ragazzi等的研究也认为[27]，环孢素 A 不直接影响兔的体外勃起组织，然而，我们仍然不应该轻率的排除环孢素A对于阴茎勃起功能的影响。首先，治疗浓度的环孢素A可以抑血管平滑肌中NO合酶反应，增加交感神经活性和循环内皮素水平[28，29]。另外，环孢素 A 可以诱发高血压，而后者更是ED的危险因子之一[29]。最后，环孢素A可以通过增加环孢素受体内皮细胞中I型胶原的合成以及引发海绵体纤维化中的TGFβ-1表达上调两条途径增加细胞外基质的沉积[30]。因此，环孢素A可能作为肾移植后血管源性ED的影响因子之一[14，16]。对于其他钙调素抑制剂的研究目前尚缺乏足够的研究数据来证明其对于勃起功能影响的评价。文献报道，肾移植患者应用他克莫司可能会诱发焦虑发作[31]，而焦虑是ED发生的心理危险因素之一，由焦虑引发的肾上腺素水平升高将导致不完全的平滑肌舒张和静脉闭塞功能障碍。

2.2 其他药物 肾移植受者中高血压的发病率较高已为文献所证实[14，28，32]。所有治疗高血压的药物都可能导致低血压，这也是考虑高血压药物可能为诱发ED的原因之一，这些药物可能限制了维持勃起所需的脉管系统的压力。然而需要维持海绵体勃起的血管压力阈值仅仅在80 mmHg水平。因此，无论一种高血压药物是否能够引起低血压，这种理论实现的可能性似乎都不大。另外一些因素，比如跨平滑肌细胞的离子流动，平滑肌α肾上腺素能收缩功能紊乱，增强的环氧合酶依赖性括约肌功能，内皮依赖性反应性受损等也可以参与高血压药物对于勃起功能影响的机制[33]。接受两种以上高血压药物治疗的肾移植术后ED患者与接受一种高血压药物治疗的ED患者在勃起角度、维持时间、动脉直径增加百分比、BPSV和DPSV水平等参数项上均存在统计学意义上的降低[14]。还应值得注意的是交感神经拮抗剂、β受体阻断剂、血管扩张剂和噻嗪类利尿药可能较其他抗高血压药物如钙通道阻滞剂、选择性α1受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂ACEI类更易引起 ED[25，34]。

3 参与肾移植术后ED的其他因素

3.1 心理因素 抑郁在肾移植术后移植肾功能不全患者中十分常见，多因素分析显示抑郁是患者性欲减退发生的危险因素之一[35]。抑郁往往和ED伴随发生，其病因学机制不清，但两者的关系是双向性的。肾移植术后移植肾肾功能不全的患者由于生活的局限性以及患者角色的应激反应，常表现为焦虑、抑郁、对性生活缺乏自信心、因担心肾功能恶化而刻意禁止性生活或对性生活有恐惧感，这些都可能加剧患者的ED。

3.2 内分泌因素 肾移植术后下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱十分常见，表现为男性血清PRL、FSH、LH、E2升高，血清睾酮 (testosterone，T)下降。T对正常的性启动和性活动以及维持性欲及男性勃起上是必需的，缺乏则引起障碍。性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)是肝脏产生的循环类固醇结合球蛋白，为雄激素和雌激素的运载蛋白。当SHBG浓度升高时，由于SHBG与T的亲和力较雌激素高，从而使体内雄/雌激素的相对平衡比值发生异常，导致患者出现性功能障碍。高催乳素血症也是性功能障碍的常见原因[36]，表现为不育、性欲下降。PTH与ED的关系文献报道上存在不同结论，Rosas等[37]认为性功能障碍与PTH无关。有报道称继发性甲状旁腺功能亢进(以下简称继发性甲旁亢)可引起血清PRL分泌增加。合并继发性甲旁亢的男性肾衰患者，甲状旁腺切除术后3个月，血清PTH较术前下降，患者性功能改善，性生活次数增加、满意度提高[38]。然而，国外一些学者的流行病学调查却提出了相反的结论，他们认为雄激素水平和泌乳素与ED之间没有相关性[39]。

3.3 贫血 贫血作为参与肾移植术后ED的病因机制，可能是由于贫血导致一般情况的恶化，同时贫血导致的低氧可能引起NO合酶的钝化[40]和胶原合成的增加[41]，削弱了海绵体的舒张能力从而诱发ED。一项病例对照研究表明，贫血的患者发生ED的几率是非贫血患者的两倍[39]。

3.4 年龄 在一般人群中，年龄已经被作为是原发性ED的重要因素[42，43]。Nghiem 等对61位肾移植受者的研究表明，年龄是男性ED的唯一危害因素[44]。目前的研究也表明ED与年龄在肾移植受者中存在显著相关性。研究表明，无ED发生的肾移植受者的平均年龄是34岁，而发生ED的肾移植受者的平均年龄是43岁。而且随年龄增长，ED的严重程度也逐渐增高。包含年龄等多因素的Logistic分析表明，年龄仍然是肾移植受者中ED发生的最危险因子。在单变量分析中，移植物存活时间曾经被认为是ED的危险因子，但是Logistic回归分析表明移植物存活时间并无明显的重要性，这可能是由于年龄因素作为一项混杂因素与移植物存活时间相关。

3.5 糖尿病 在马萨诸塞男性衰老研究中，排除年龄因素后，接受治疗的糖尿病患者中ED的发生率是非糖尿病患者的三倍[43]。国外一项研究也表明，糖尿病对于ED有显著且负面的影响。糖尿病肾移植受者中ED的发生率较非糖尿病肾移植受者高三倍[39]。因此有理由认为糖尿病肾移植受者发生ED的几率更大。这可能是由于糖尿病并发血管病变从而导致ED的发生[45]。

3.6 吸烟 吸烟与ED的关系已经在很多文献报道中被证实。然而，一些研究却提出了相反的论调[3]，他们认为在肾移植受者中，ED的发生与吸烟没有关系。

3.7 周围神经病变 周围神经病变常常与ED的发生有关，肾移植受者的周围神经病变可能与糖尿病及移植物功能不全造成的类尿毒症体内环境有关[46]。诸多针对肾移植受者发生ED的研究认为，周围神经病变与ED没有显著相关性。当然也有相反的结论，国外一项研究报道[39]，周围神经病变是ED发生的重要影响因子。

总之，成功的肾移植可以很大程度的改善尿毒症患者的生活质量，但肾移植术后ED的发生仍然是一个常见的问题。综合以上研究，我们不难看出肾移植术后ED是多种因素综合作用产生的结果。选择合理的肾动脉方式，积极纠正高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等血管损伤危险因素，改善贫血、激素水平紊乱等全身状况，恰当的心理干预都将有助于降低肾移植术后ED的发生率及严重程度。如何更好的认识以及了解肾移植术后ED发生的机制并控制相关的影响因素，改善肾移植术后患者的生活质量，是临床上面临的一个十分艰巨的任务。

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