肝硬化顽固性腹水的治疗新进展*

刘红虹 罗生强 福军亮 王福生

2009年美国肝病研究学会成人肝硬化腹水处理指南中系统阐述了顽固性腹水的治疗策略，该策略基于对全世界近期发表的关于腹水文献通过Medline检索进行正式的回顾和分析、美国大学评估卫生操作和设计实践指南的医师手册[1]和AASLD对于发展和运用实践指南的政策以及美国胃肠病协会关于指南的政策声明[2]，目的在于给临床一线医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法。

一、顽固性腹水的定义

顽固性腹水指各种因素导致的腹水潴留，包括：①对饮食限钠和大剂量利尿剂（螺内酯400mg/d，呋塞米160mg/d）治疗不敏感；②在治疗性腹腔穿刺术放腹水后腹水短时间内迅速再发[1]。前列腺素抑制剂如非甾体抗炎药可以减少肝硬化患者尿钠的排泄，但同时可诱发氮质血症发生[2]，并且这类药物可以使对利尿剂敏感的腹水转变成顽固性腹水，所以在顽固性腹水患者中这些药物应避免使用。利尿剂治疗失败表现为以下几点：①尽管使用足量的利尿剂，但患者体重减轻很少，同时每天尿钠排泄＜78mmol；②使用利尿剂后出现明显的临床并发症，如肝性脑病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血钠＜120mmol/L，或者血钾＞6.0mmol/L。随机资料显示标准的药物治疗对90%以上的肝硬化腹水患者患者有效[3，4]。

二、顽固性腹水的治疗

（一）反复腹腔穿刺放腹水

反复腹腔穿刺放腹水对控制腹水效果明显，这种治疗方法早在古希腊时就已被认识，直到近期才有对照资料发表证实这个方法的安全性[5]，即使是在没有尿钠排泄的患者，大约每2周进行腹穿放腹水可以控制腹水[6，7]，根据腹腔穿刺的频率可以了解患者对饮食限钠的依从性，这些患者腹水钠浓度几乎与血钠相等：都是130mmol/L。通过腹腔穿刺放6L腹水就可减少 780mmol的钠（130mmol/L×6L=780mmol）。每抽取10L腹水则会去掉1300mmol的钠。患者每天摄入88mmol钠，每天通过尿液排出大约78mmol钠，无尿钠排泄则每天保留78mmol的钠。因此，对于没有尿钠排泄的患者一次6L的腹穿放腹水相当于去掉了10d的钠潴留（780mmol或78 mmol/d）。而一次10L的腹穿放液约去掉了17d的钠潴留（1300mmol或78mmol/d=16.7d）。还有尿钠排泄的患者，所需穿刺放腹水的频率甚至更少。

近年来新的腹腔穿刺设备（如多孔、大口径的腹穿针）现在已投入临床应用，这不仅提高腹腔穿刺术的速度，而且降低了腹穿操作的难度。虽然可以预料治疗性腹腔穿刺而不是诊断性腹腔穿刺将有较高的并发症，但还没有被前瞻性研究所证实[8，9]。

关于治疗性腹腔穿刺后是否补充胶体仍是一个有争议的问题。在一项研究中，105例张力性腹水患者被随机分成2组，腹穿放液后补充人血白蛋白（10g/L）组和不补充人血白蛋白组[10]，并不一定需要对利尿剂治疗无效的患者才能进行此研究，事实上约有31.4%的患者并没有接受过利尿剂治疗[10]，腹腔穿刺后未补充白蛋白组与补充白蛋白组相比，在血清电解质、肾素水平及肌酐方面都有统计学差异。但临床上的发病率或死亡率并没有增加[10]。尽管另一个研究证实在所有的腹腔穿刺放腹水后血浆肾素水平增加的这部分患者生存率降低，但还没有一个足够大的研究证实腹腔穿刺后补充白蛋白比未补充血浆代用品的患者生存率下降[7，9，11]。此外，大量腹穿放腹水后引起的血管肾素血管紧张素系统兴奋可能与血容量降低无关[12]，还有，输白蛋白明显增加了白蛋白的分解作用，而白蛋白的价格非常昂贵[13～15]，在大约40年前进行的一项研究中，58%的输入蛋白因降解增加而分解。血清中白蛋白浓度增加15%则会导致增加39%的白蛋白分解[13]，另外体外研究显示在细胞培养基中如果白蛋白浓度增加，则会减少白蛋白的合成[15]。系统复习79篇在多种疾病使用白蛋白的随机资料，包括10篇腹水患者资料，除自发性细菌性腹膜炎（SBP）外并没有明确说明白蛋白的使用[16]，美国胸科学会共识意见包括7000例生理盐水比较白蛋白液的评价（SAFE）试验，证实在重症监护室28d患者病死率方面，两者无差异[17]。由于白蛋白价格昂贵，进一步研究应包括成本分析。尽管如此，在治疗性腹腔穿刺后白蛋白仍然被使用，直到有新的研究出现，在腹腔穿刺放液超过5L给予白蛋白治疗仍是合理的[10]。研究显示每放1L腹水液输5～10g白蛋白[10～12]，目前还没有关于不同剂量白蛋白治疗比较的研究。如果输注白蛋白，每放1L腹水液输6～8g白蛋白是合适的，在欧洲使用的是浓度20%的白蛋白，在美国为浓度为5%和25%的白蛋白，两者均为等渗液，输注浓度5%的白蛋白增加5倍的钠负荷。非白蛋白血浆代用品如右旋糖酐70，羟乙基淀粉甚至生理盐水未证实能提高生存率[11，18]。甚至在没有潜在肝脏疾病的患者，羟乙基淀粉会充满库普弗细胞从而引起门静脉高压[18]，在一项随机资料中特利加压素与白蛋白一样可以有效的抑制血浆肾素水平增加，该药目前在美国尚未使用[19]。腹腔穿刺术后血浆代用品是否使用存在争议。在真正的利尿剂抵抗腹水患者中，特别以生存为明确研究终点的临床研究，还值得进一步探索。另外放腹水也会造成白蛋白丢失，加重营养不良，诱发感染。

（二）肝脏移植

顽固性腹水患者应及时转诊，一但患者对常规药物治疗无应答，21%患者将在6个月内死亡[21]，肝移植应考虑作为此类患者的最终治疗手段。

（三）经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）

TIPS是在局麻下由介入放射科医师操作的经颈静脉肝内门体支架分流术[22～27]，在有些中心，特别是欧洲，肝病医师进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机资料证实TIPS组与腹穿大量放腹水组比较，TIPS组死亡率较高。对于这一相对较新的技术，研究例数少并且时间较早。四个大规模多中心随机对照资料比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量放液已完成并发表[22，23，25，26]，所有的报道均显示 TIPS 组能更好的控制腹水。一个报道通过单因素分析TIPS组无生存率的提高，但通过多因素分析TIPS组在生存率方面显著提高[22]，但TIPS组成本较高。另一个有关诱发肝性脑病的报道显示总体上有相似的肝性脑病发生率，但TIPS组程度较重[23]。一项研究显示TIPS组无生存益处，有更多的中度或重度肝性脑病倾向（P=0.058），但生活质量无影响[25]。近期发表的文献报道TIPS组生存率提高，但有更多的患者患重度肝性脑病[26]。关于这些资料已经有多个荟萃分析发表[27-32]，均报道TIPS组能更好的控制腹水但容易诱发更多的患者发生肝性脑病，令人遗憾的是，复发张力性腹水而不是顽固性腹水是部分患者依从性差的常见表现，最近期的荟萃分析使用单个患者的资料，报道TIPS组显著（P=0.035）改善肝移植无病生存率，累计发展到肝性脑病首次发作概率相似[32]。

仅有一个资料需要心脏射血分数特定的界限值（＞50%）作为病例的入组标准，由于其高动力循环状态，肝硬化患者心脏射血分数通常大于70～75%[33]，心脏射血分数＞60%可能更适合作为TIPS研究的入组标准，因为心脏射血分数在50～60%之间和舒张功能不全的患者可能有更高的TIPS术后心衰风险和生存率下降[34～35]。器质性肾脏疾病特别是透析患者，如同功能性肾功能不全对TIPS治疗无反应[36]。

可喜的是聚四氟乙烯覆膜支架被发展。一项随机资料在1年中聚四氟乙烯覆膜支架超过2倍未覆膜支架开放时间，回顾性多中心研究显示与未覆膜支架比较覆膜支架分流与超过2年生存率有关[37]；同时，终末期肝病模型（MELD）评价系统被提出并证实能预测TIPS术后3个月的死亡率[39]，上述所有资料是在覆膜支架使用与这一评分系统普及之前提出的，而且，有些研究者及资料在TIPS术后停用了利尿剂，进一步限制了其效果。TIPS通常转变利尿剂抵抗的患者转变为利尿剂敏感患者，TIPS术后给以利尿剂并调整其剂量是恰当的。

随着TIPS治疗经验的积累，筛选患者水平的提高（如心脏射血分数和MELD）及支架本身技术的改进，将来资料的结果会好于过去，更多的随机资料应该被计划；与此同时，TIPS应该作为二线治疗，关于这一主题实践指南有更详细的论述[40]。

（四）腹腔分流

19世纪70年代盛行腹腔分流术治疗腹水，如腹腔-颈静脉转流（Leveen）或腹腔-静脉分流（Denver）术，对照资料显示此方法治疗后患者住院时间、住院次数和利尿剂剂量均减少[40]，然而，长期潜在的多种并发症和无生存率的改善等方面导致该方法几乎被淘汰[40]，一项随机对照资料报道与腹腔分流术比较未覆膜支架有更好的长期疗效[41]，目前尚无覆膜支架与腹腔分流术比较的资料，腹腔分流术后分流相关的纤维粘连甚至“茧”的形成增加随后肝移植的困难。腹腔分流术或许可以作为不考虑行肝移植或TIPS，但对利尿剂抵抗患者的挽救治疗手段；由于认识到右上腹部外科手术增加随后肝移植的困难，在肝移植前腹腔分流术也可考虑作为不进行TIPS手术患者的治疗手段，近期外科医生在少数选择该项治疗的患者行腹腔分流操作插入的经验可能是优化结果的一种因素。

Park JS等报道在无外科医师参与下实施腹腔分流术的可能性[42]，放射科医师也可以单独完成放置穿刺术所用的皮下塑料通道部分[43]。放射科与外科医师共同开发了一种将腹水引流至膀胱的设备[44]，这些新技术尚无随机资料报道，在这些革新被我们接受之前我们期待这些研究结果的出现。

（五）实验性药物治疗

除在新发腹水患者定期白蛋白输注的非盲随机对照资料（前面已述）之外，一项回顾性研究证实在不考虑行TIPS治疗的顽固性腹水患者每周输注50g白蛋白有助于体重的减轻[45，46]，新发或顽固性腹水应考虑定期白蛋白输注直到有更多的研究证实其疗效与成本效价比。一项试验性的随机资料在肝硬化腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL的患者口服可乐定（0.075mg，2次/日）与安慰剂比较，证实腹水动员速度加快，并发症少[47]。另一项试验性的随机资料在肝硬化顽固性腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL的患者比较腹腔穿刺+白蛋白与可乐定+安体舒通两种治疗方法，证实后者住院时间少[48]。一个初步研究在2个顽固性腹水患者皮下注射奥曲肽证实能改善肾功能及血流动力学，减少肾素及醛固酮分泌[49]，显然，在临床推广使用这些经验治疗之前尚需要更多的研究资料证实。

三、推荐意见

顽固性腹水的患者可以进行系列性治疗性腹腔穿刺术；一次放腹水量如果＜4～5L，在腹腔穿刺术后可不必输白蛋白；如果大量放腹水，应考虑每抽取1L腹水补充6～8g白蛋白；有顽固性腹水的患者要尽快转诊外科行肝移植治疗；与已发表的随机资料中入选标准相符合的患者，可考虑行经颈静脉肝内门体分流术治疗；不能行穿刺、肝移植或经颈静脉肝内门体分流术的患者，可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术。

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