加强高脂血症脂肪肝的基础和临床研究*

范建高 潘 勤

近30年来，肥胖呈全球化流行趋势，几乎所有国家成人平均体重指数（body mass index，BMI）都在不断增加，至2008年全球超重（BMI 25kg/m2）和肥胖（BMI 30kg/m2）成人分别达到14.6亿和5.0亿[1]。发达国家平均BMI和肥胖症患病率始终高于发展中国家，目前全美国成人中超重占60%、肥胖占25%，并且儿童和青少年超重和肥胖问题日益严重[2]。肥胖症现已成为影响全人类健康的重要因素，与高脂血症、高血压、2型糖尿病、心脑血管疾病和某些恶性肿瘤等密切相关[3]。事实上，脂肪毒性所累及的脏器不仅仅是肝脏，还包括心脏、大脑和肾脏。肥胖及其伴随的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱所导致的代谢应激性肝损伤被称为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。NAFLD现为欧美等发达国家第一大肝病，其患病率（20%～40%）显著高于发展中国家（10%～20%），肥胖症患者NAFLD患病率高达60%～90%，NASH和肝硬化的患病率分别为20%～25%和2%～8%[4，5]。随着肥胖和代谢综合征的全球化流行趋势以及人口的老龄化、病毒性肝炎的有效控制，NAFLD患者愈来愈多并终将成为终末期肝病的重要病因。此外，脂肪肝可与其他慢性肝病并存，并促进慢性丙型肝炎、原发性血色病和酒精性肝病的进展。脂肪沉积的肝脏对药物与工业毒物、环境污染、缺血/缺氧的耐受性下降，易发生药物性、中毒性和缺血性肝炎。无论是来自脑死亡的供体还是活体的肝脏，中重度大泡性脂肪肝作为供体，易发生原发性移植肝无功能，并且接受肝脏大手术的脂肪肝患者术后并发症和病死率显著增高。更为严重的是，NAFLD特别是NASH患者中2型糖尿病和恶性肿瘤发病率增高，并可能增加动脉硬化性心脑血管疾病的发生和发展。当前，从临床实践角度来看，NAFLD和NASH的诊治不再仅仅是临床科研的好奇，而它们确实可以导致严重的肝脏和代谢并发症[5,6]。

然而，与肥胖和NAFLD的流行趋势不同的是，欧美等发达国家近年来普通成人收缩压和血液总胆固醇水平显著下降，心脑血管疾病相关残疾和死亡亦得到很好的控制，而经济收入不高的发展中国家成人血压、血脂与BMI同步增加，2型糖尿病和心脑血管疾病发病率不断增高，在印度和中国，糖尿病的患病率已接近甚至超过美国[2，7-11]，提示肥胖症、高脂血症和NAFLD的脂毒性在不同国家和人种之间存在遗传易感性。探讨东西方肥胖症、高脂血症和NAFLD的危险因素、临床特征及其转归的异同是当前研究的热门话题。众所周知，肥胖症及其相关脂肪肝（NAFLD）分别是中性脂肪-甘油三酯在脂肪组织和肝脏过多蓄积状态，并且与NAFLD密切相关的血脂紊乱主要是高甘油三酯血症而非高胆固醇血症[4，5]。与欧美人种不同的是，包括汉族人在内的东方人种在相同BMI情况下有更多的体脂含量，东方人更不耐“胖”，成年后体重和腰围轻度增加就可导致高脂血症和脂肪肝，体重和腰围正常的NAFLD相对较多，而中国汉人的血脂紊乱以甘油三酯增加为主[12，13]。随着我国居民饮食结构和生活方式的变化，近10余年来无论是儿童还是成人超重/肥胖、高脂血症和脂肪肝的患病率都是成倍地增加，高脂血症和NAFLD患者愈来愈多，当前肥胖症及其相关的高脂血症脂肪肝已成为我国愈来愈严重的公共卫生问题，对国人健康的危害并不亚于西方发达国家且将成为我国卫生经济的巨大负担[10，12，14]。鉴于肥胖症群体巨大，而其危害健康通常由脂代谢紊乱和脂毒性介导，重点研究肥胖症的高危群体（高脂血症和NAFLD）的防治问题可以起到事半功倍之效。临床上，无论是高脂血症还是NAFLD都有其不同的表型，只有少数患者才会发生动脉粥样硬化、脂肪性肝炎和糖尿病，不同的患者可能有不同的自然转归。为此，探讨其疾病进展的危险因素及其发病机制，以及阻止其可能的进展趋势，对于提高高脂血症脂肪肝的诊治水平和阻止疾病进展至关重要。

高脂血症和NAFLD的诊治既是当前基础和临床研究的热点也是难点，许多机制问题亟待阐明。至今我国尚缺乏高脂血症和NAFLD自然史及其影响因素长期随访的队列研究资料，在高脂血症和NAFLD发病机制的研究方面与国外尚有很大的差距，国际上亦无理想的可以取代肝活检组织学检查的无创伤性指标，以早期发现NASH和进展性肝纤维化。至今，在NAFLD/NASH的防治方面尚缺乏安全有效的措施和药物。此外，中国是HBV感染的高发区，慢性HBV感染合并高脂血症脂肪肝患者愈来愈多，HBV感染与血脂紊乱和脂肪肝的关系以及高脂血症和脂肪肝对慢性HBV感染者的自然转归和抗病毒治疗应答有无影响等问题至今国内外鲜见文献报道[15，16]。最近，国外有关肥胖、高脂血症、脂肪肝及其与丙型肝炎病毒感染的关系的研究显示，遗传和环境因素等复杂的相互作用与高脂血症脂肪肝的发病及其转归的地域和人种差异有关[4，5，17-19]。我国高脂血症脂肪肝的发病机制、预后转归，以及诊断、预防和治疗肯定有其特殊性，我们不能照搬国外的研究结果。为此，我国亟需加强高脂血症和NAFLD的基础和临床研究，只有在国人脂代谢调控异常和疾病发生机理方面有所突破，只有同时探讨与国人密切相关的慢性HBV感染患者的脂代谢问题，我们才有可能为国人高脂血症脂肪肝及其严重类型的早期发现和有效防治方案的制定提供新策略，从而最大程度地减少我国脂代谢紊乱相关的2型糖尿病、心脑血管疾病和肝硬化的发病率及死亡率，并为其他发展中国家糖脂毒性相关疾病的防治提供参考依据。

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