有机磷农药定量构效关系研究进展

2011-08-15谢昆乔澍付川潘杰

重庆三峡学院学报 2011年3期

谢昆乔澍付川潘杰

（重庆三峡学院，重庆万州 404100）

自20世纪60年代开始，有机氯农药被禁止或限制使用，而有机磷农药由于品种多、药效高、用途广，成为现有使用量最大的一类农药.但随着有机磷农药的大量和长时间施用，也带来了一系列的环境问题.因此，关于有机磷农药的理论研究也成为环境工作者和化学工作者关注的热点之一.目前，定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）方法从化合物本质的分子结构和实验事实等要素出发，可建立相关的二维、三维或多维模型，来估测未知化合物的生物活性和生态学效应.作者下面就QSAR方法在有机磷农药的活性、检测、毒性、降解四个过程中的研究进展进行综述，以期为新型有机磷农药的研究开发提供参考.

1 药物活性研究

周瑛等[1]用R型聚类分析提取特征结构参数，然后应用广义误差反传神经网络方法研究了有机磷杀虫剂的构效关系.金伟等[2]则采用主成分分析和人工神经网络方法对有机磷农药的毒性参数进行预报.罗华军等[3]采用二次多项式逐步回归分析法建立了三元不对称有机磷酸酯类杀虫剂的多元非线性构效关系回归模型.三个工作组对有机磷杀虫剂的研究开发具有一定的指导意义.赖祥鹏等[4]对取代苯磺酰基磷酰二胺酯化学结构与生物活性的关系作了实验研究和理论研究，二者结果一致，表明QSAR可作为探讨药物作用机理的理论依据，加快新药的开发.

2 检测领域研究

有机磷农药的分析检测技术目前主要有两大类：色谱法和快速检测法.色谱法包括气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法（TLC）、毛细管电泳法（CE）等.快速检测法包括酶免疫分析法、酶抑制法和近年出现的太赫兹（THz）时域光谱分析技术.检测领域的定量构效关系主要集中在化合物结构与色谱保留值之间的变化规律研究.蒋新等[5]通过计算43种有机磷农药的各种结构参数，运用多元线性回归分析方法比较了适用于有机磷农药色谱保留值的定量关系表达式，建立了有机磷农药结构参数对色谱保留值的QSPR模型，可通过磷酸酯、硫逐磷酸酯等有机磷农药的结构参数对其色谱保留行为进行分析鉴别.刘树深等[6]以原子类型电拓扑状态指数（ETSI）有效表征35个有机磷酸酯类化合物的分子结构，应用基于预测的变量选择与模型化（VSMP）方法建立有机磷化合物在 3种不同固定相上的气相色谱保留指数（RI）与分子结构（ETSI）的定量相关模型.赵劲松等[7]以分子拓扑指数作为结构描述符，采用最佳子集回归方法，建立了35种有机磷酸酯类化合物在3种不同极性固定相上的定量结构一色谱保留关系（QSRR）模型.对QSRR模型的系数、标准误差及相关系数均进行了蒙特卡洛模拟，结果证实蒙特卡洛方法可用于QSRR模型的稳健性分析.王连生等[8]基于分子全息技术，研究了41种有机磷化合物甲酯化后气相色谱保留指数与分子全息结构之间的关系，应用偏最小二乘回归技术建立了分子全息定量结构-色谱保留相关模型，利用HQSRR模型的色码图，探讨有机磷分子中的不同侧链基团对其色谱保留性质的影响，以及有机磷化合物在固定相上的色谱保留机制.张生万等[9]和魏学红等[10]用分子电性距离矢量（MEDV）表征有机磷农药的分子结构，运用多元线性回归技术和逐步回归一起统计检测筛选模型变量，建立有机磷农药的气相色谱保留指数与MEDV的定量关系模型.黄君珉等[11]在正相条件下，对一系列手性有机磷化合物进行了高效液相色谱拆分，运用定量结构-对映异构体选择性保留关系的方法，将对映异构体的色谱保留和溶质分子描述参数相关性联系建立定量方程，研究了色谱保留和手性识别机理.张生万等[12]采用离子性指数（INI）、立体效应参数（Ei）对291个膦化合物中磷原子进行结构表征，并与其核磁共振磷谱（31PNMR）建立定量结构波谱关系（QSSR）模型.分别利用多元线性回归（MLR）、偏最小二乘回归（PLSR）、人工神经网络（ANN）建模，同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验，结果表明：INI、Ei与31PNMR谱化学位移显著相关，提供一种计算膦分子31P谱化学位移新方法.

3 环境毒性研究

有机磷农药是一类高中毒农药，其中毒机制主要是抑制乙酰胆碱酯酶（AchE），使其失去水解乙酰胆碱（Ach）的能力，造成胆碱能神经末梢释放的Ach大量蓄积，兴奋Ach的毒蕈碱受体（M受体）和烟碱能受体（N受体），产生毒蕈样和烟碱样作用及中枢神经系统症状.[13]化合物毒性评价工作，无论是在时间还是在经费上都远远超过了毒理研究的完成能力，所以QSAR研究在毒理学中的理论和实际意义都变得越来越显著.彭绩等[14]选用化合物分子拓扑学的信息理论指数、价分子连接性指数，运用多元非线性回归分析，对 114种有机磷农药大鼠经口、小鼠经口及大鼠经皮急性毒性LD50、神经毒性作用进行了定量预测分析，建立了毒性分段非线性回归模型.回归模型相关指数R2均在0.81以上，残差呈正态分布，显示了系统具有较强的预测能力.邹立等[15]和韩香云等[16]分别用不同的QSAR研究方法对中国沿海地区常用的11种有机磷农药的分子结构参数与2种盐度（S=20，S=30）下海洋亚心型扁藻毒性（-lgEC50）建立了定量关系式.研究结果表明，后者在变数比前者少一个的情况下，预测值的极差更小，有较好的稳定性和预测效果.王禹等[17]运用碎片分子连接性指数（FMCIs）和线性溶剂化能（LSERs）等结构参数，结合实验测定的两大类16个有机磷类杀螺增效剂在安徽省宿县土壤中的土壤有机碳吸附系数（KOC），建立了两组预测方程，可以用来预测该类化合物或具有类似结构的化合物KOC值，为进一步环境风险评价研究奠定基础.Mohamed Z等[18]和仇明华等[19]分别用人工神经网络法和机械振动理论方法对有机磷杀虫剂分子的急性毒性数据进行了QSAR研究，后者将有机磷杀虫剂分子当作一个多自由度弹簧-质量振动系统处理，用机械振动理论方法计算出分子系统的自由振动固有频率，选择其中的基频和总频作为分子结构信息指数，不仅独立变量少，而且相关性较高，有着更好的预测效果.

4 降解酶活性研究

有机磷农药的降解主要有化学降解、光化学降解、生物降解三种方式.研究从应用微生物菌体净化农药污染转向利用有机磷农药降解酶，使用有机磷农药降解酶目前已被公认为是消除农药残留的最有潜力的新方法.[20]但是，逐一实验测定有机磷农药的酶反应活性需要花费大量的人力物力，难以适应有机磷农药类环境污染物评价的需要.因此，建立有机磷农药降解酶活性的定量结构关系（QSAR）模型具有重要意义.卢桂宁等[21]采用量子化学从头算方法在HF/6-31G（d）水平下计算了7种含S=P键的有机磷农药的多个量子化学参数，运用偏最小二乘法建立 CPO对有机磷农药反应活性的定量结构-活性关系（QSAR）模型.结果表明，CPO对有机磷农药的反应活性与所考查的量子化学参数之间存在非线性关系.以对数关系建模得到了相关系数为0.910的模型，该模型具有较高的拟合精度和较强的预测能力.模型辅助分析表明，农药分子的S=P键中 S原子电荷的大小对氧化活性的影响最大，P原子电荷大小的影响次之，分子偶极矩对氧化活性也有一定影响；农药分子中S原子带负电荷越多，P原子所带正电荷越多，分子极性越小，该农药就越容易被CPO催化氧化.最后运用所得模型预测了2种有机磷农药的CPO反应活性.

5 展望

现有的QSAR方法在有机磷化合物研究中多集中在检测时的仪器数值与结构的定量关系、毒性与结构的定量关系，但对农药开发阶段的结构活性定量关系、降解酶活性与有机磷农药结构的定量关系研究报道较少，在今后的工作中，可能应在早期药物研发阶段引入QSAR方法，从其活性、毒性、降解等方面与结构的关系进行综合研究，对可能存在环境隐患的结构进行前期筛除，作者也在这个方面做了一些尝试，[22]期望从源头上解决有机磷农药对环境的危害，减少后期处理大量的精力.

[1]周瑛，等.神经网络用于不对称三元有机磷酸酯杀虫剂的QSAR研究[J].浙江工业大学学报，1999（2）.

[2]金伟，黄卫红，陆晓华.有机磷农药构效关系的主成分分析-人工神经网络研究[J].分析科学学报，2002（6）.

[3]罗华军，周媛，邹坤.三元不对称有机磷酸酯杀虫剂的定量构效关系研究[J].甘肃联合大学学报，2008（4）.

[4]赖鹏翔，胡树慧.取代苯磺酰基磷酰二胺酯化学结构与生物活性的关系[J].黄渤海海洋，2001（2）.

[5]严冬云，等.运用QSPR预测有机磷农药的色谱保留值[J].环境化学，2006（2）.

[6]王宇，等.电拓扑状态预测有机磷酸酯类化合物的气相色谱保留指数[J].2006（10）.

[7]赵劲松，于书霞.有机磷酸酯类化合物定量结构-色谱保留关系及稳健性分析[J].2010（2）.

[8]王海燕，等.应用分子全息QSRR预测有机磷化合物的色谱保留指数[J].2008（19）.

[9]仝建波，张生万.有机磷酸酯类化合物气相色谱定量结构保留关系研究[J].分子科学学报，2007（4）.

[10]逯宝娣，杜文，魏学红.有机磷农药的气相色谱保留值与定量结构性质相关研究[J].山西大学学报（自然科学版），2008（4）.

[11]黄君珉，等.有机磷化合物高效液相色谱保留和手性识别机理的研究[J].中国科学（B辑），2001（3）.

[12]仝建波，等，膦类化合物核磁共振谱化学位移预测[J].分析化学，2006（7）.