脓毒症脑病发病机制研究进展

王丽敏，刘 宇，李贯清，周荣斌

脓毒症脑病 (septic encephalopathy，SE)又称脓毒症相关性脑病 (sepsis associated encephalopathy，SAE)是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，由全身炎性反应引起的弥散性脑功能障碍。SE发病率各家报道不一，8%～70%均有报道。SE是ICU中最常见的脑病，合并SE时脓毒症的病死率明显增加，高达49%［1］。SE发病机制至今尚不明确，治疗主要针对脓毒症，对脑损伤无特效疗法，预后较差。本文就SE发病机制的研究进展综述如下。

1 脓毒症期间大脑信号的传递

大脑信号通过两条途径触发生理性应激反应［2－3］:(1)迷走神经可以通过轴突细胞因子受体检测内脏炎症。迷走神经核与脑干各种自主神经核连接，特别是整合压力反射的孤束核和控制肾上腺轴和抗利尿激素分泌的下丘脑室旁核;(2)没有血－脑脊液屏障 (blood－brain barrier，BBB)结构的室周器，位于神经内分泌和自主神经核附近，表达先天性免疫和适应性免疫系统成分。一旦上述两条途径检测到内脏或全身性炎症，活动信号将传递到行为中心、神经内分泌和自主神经中心，进而炎性和抗炎细胞因子，如一氧化氮、前列腺素及其趋化因子和一氧化碳等各种介质被激活。这将直接或间接影响小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，使神经分泌和神经传递调节终止。因此，大脑活动信号可以导致疾病发生，同时又可以诱发神经传递的改变，这是脑病病理生理改变的基础。从临床角度来看，必须强调的是行为反应在应激时的变化与脑病期间观察到的类似。行为反应主要受控于杏仁核和海马，然而血流动力学改变和低氧血症、低血糖等代谢障碍又容易引起两者的损伤。因此，行为改变具有适应性和生理性，即应激反应的行为特征;如果不适应并出现病理生理性改变，即产生SE［4］。

除上述两种途径外，内皮细胞在脓毒症相关性大脑炎症中也发挥重要作用。脓毒症诱导内皮细胞激活，导致各种递质释放进入大脑，引起BBB损伤。

2 神经传递的改变

相关试验表明:脓毒症期间，胆碱［5］、脑β－肾上腺素、γ－氨基丁酸和血清素释放或受体表达［6－7］受到不同程度的损伤，损伤部位主要集中在皮质和海马［8］，可能通过一氧化氮、细胞因子和前列腺素介导［7，9］。肝功能障碍和肌蛋白水解增加了血浆中酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸的含量［10］，进而改变了神经递质的合成。它们的神经毒性作用可能因支链氨基酸减少而增强［10］。

3 线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡

脓毒症大鼠不同脑区，特别是海马和皮质易出现早期氧化应激反应［11－12］，可能是通过一氧化氮、过氧化亚硝酸盐［13］、热休克转录因子、抗坏血酸等抗氧化剂减少［14］，过氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性失衡［11］以及线粒体功能障碍［12］等诱发，也可以由高血糖和低氧血症诱发。实验证实诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)的表达、呼吸链功能障碍以及髓质内超氧阴离子的形成均先于低血压出现［13］。然而，既往研究并没有关于脓毒症期间脑能量减少的报道［15］。

氧化应激的主要结果是细胞凋亡。脓毒症大鼠大脑中发现线粒体介导的细胞凋亡［16］，可能与细胞内凋亡前体 (Bcl－2)减少和细胞凋亡因素增加有关［16－17］。在脓毒症休克患者尸检结果中发现，其神经内分泌核和杏仁核中的神经元和小胶质细胞凋亡［18］，细胞凋亡程度与血管内皮iNOS的表达呈正相关。除一氧化氮外，引起细胞凋亡的因素还包括谷氨酸、肿瘤坏死因子 (TNF)－α和葡萄糖等。谷氨酸神经兴奋毒性作用已经在各种神经系统疾病中得到广泛地证实［19］，如急性脑卒中和慢性神经退行性疾病。然而，脓毒症时星形胶质细胞中抗坏血酸再循环和谷氨酸摄取被抑制［20－21］，并且SE患者血浆和脑脊液中抗坏血酸浓度均下降［22］。脓毒症期间大量谷氨酸通过不断被活化的小胶质细胞释放［23］。

据报道1例死于脓毒性休克的患者出现多灶性脑白质坏死［24］，证实了TNF－α以及其他炎性细胞因子的凋亡作用。这种疾病的特点是细胞凋亡和桥脑炎性损害以及全身炎症反应;但并没有发现TNF－α表达与神经元或小胶质细胞凋亡之间有关联［18］;高血糖增加了细菌脂多糖 (LPS)对小胶质细胞的毒性损害［25］。

众所周知，神经元和神经胶质细胞决定了脑细胞的存活，两者之间关系非常复杂。因此，活化的小胶质细胞可以具有神经保护性作用或神经毒性作用。此外，不应该总是把凋亡作为有害现象。例如，现已证实凋亡利于重塑。

4 内皮细胞活化和BBB损伤

内毒素和炎性细胞因子触发CD40分子、内皮细胞选择素、血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子1的表达，同时激活了内皮细胞环氧合酶2及抑制蛋白 －α(IkB －α)/核因子 －κB(NF－κB)的通道。内毒素也诱导IL－1和TNF－α受体表达，IL－1β、TNF－α及IL－1生成，同时激活内皮细胞和 iNOS［2－3］。活化的内皮细胞通过释放能够与周围脑细胞相互作用的炎性细胞因子和一氧化氮进入大脑炎症反应的中转站。

血管内皮细胞的活化使血管张力改变并导致微循环和凝血功能障碍，这将引起缺血性或出血性损伤。然而，脓毒症期间脑血流及其自动调节功能的变化仍然存在争议，关于脓毒症的人类活体和实验研究都发现脑血流增加、不变或减少以及自身调节的维持或改变［2］，脑缺血易出现在脑血流低的大脑区域［24］。此外，最近研究表明［26］，脓毒症引起的谵妄更可能与自动调节紊乱有关，而不是与脑血流或组织氧合改变有关。神经病理学检查发现死于脓毒性休克患者中大约9%有出血症状，这与凝血功能障碍有关，然而，据报道凝血试验、血小板计数和弥漫性血管内凝血的发生，在出血与未出血的脓毒症休克患者之间无统计学差异［24］。

内皮细胞活化导致氧气、营养和代谢运动的损害，然而BBB损伤是最主要的，其导致神经毒性物质易通过，谷氨酸在BBB通透性中发挥着重要作用［27］。在颅脑核磁共振成像 (MRI)的帮助下［28－29］BBB损伤已经在脓毒症的实验模型［30－31］和患者中得到证实。BBB损伤可以局限在血管周隙或弥漫于整个白质，也可以在后叶占主导地位，与后脑可逆性脑病综合征是一致的。

5 其他机制

脓毒症后期，多器官功能衰竭能诱发脑病的发生。值得注意的是一些医源性因素也能影响脑功能导致脑病的发生。脓毒症时，镇静剂发生蓄积、输液过程中引发的水电解质平衡紊乱等均能影响神经系统功能，引起医源性脑损伤［32］。

6 问题与展望

SE是脓毒症的常见并发症，致死率高，当前大量的临床试验和动物实验对SE发病机制进行了不同的研究，并取得了一些进展，但SE的发病机制尚未完全清楚。BBB功能障碍被认为是SE发病的潜在机制，目前却没有多少人类活体实验资料支持脓毒症患者存在BBB损伤的理论，需要进一步阐明。目前SE缺乏特效的治疗，根据相应的机制治疗可能受益，因此进一步积极探讨SE的发病机制将有利于开创新的治疗前景，进而改善患者的预后。

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