浅析骨性关节炎治疗的药物选择

莫其斌

广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021

骨性关节炎 (OA.Osteoarthritis)病因及发病机制目前仍不是十分清楚。骨性关节炎原发性生化改变表现为，软骨基质蛋白多糖生物合成和分解异常，软骨细胞不能合成正常的具有长链结构的透明质酸和聚氨基葡萄糖，由此产生的短链蛋白多糖聚合物从胶原网状结构中逸出，导致关节软骨局部软化、失去弹性、磨损及结构破坏。［1］继发反应有超氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨性关节炎反应。已发现TNF、IL－1、NO、蛋白溶解酶和中性金属蛋白酶是关节炎发病及破坏的关键因素。［2］

治疗骨关节炎的方法有非手术疗法和手术疗法，临床上治疗骨关节炎的药物有多种，本文就目前临床治疗骨关节炎的药物及这类药物选择策略做一概述。

1 药物分类和特点

1.1 单纯止痛药物

骨关节炎的一线治疗药物是单纯止痛药，即非成瘾类镇痛药，比如卡马西平、泰诺 (对乙酰氨基酚)和其他品牌的同类药物，这些药物可以缓解疼痛，但是对炎症几乎没有作用。单纯止痛药物对缓解骨关节炎症状有较好的疗效。轻到中度的关节疼痛使用镇痛药物有效;在出现间歇性关节疼痛时，或在进行能加重疼痛症状的活动前也可以应用单纯止痛药物;缓解持续性疼痛通常需要按照正规服用方法服用单纯止痛药物。美国风湿病学会将乙酰氨基酚(扑热息痛)列为治疗骨关节炎的首选药物;乙酰氨基酚(扑热息痛)可以取得如同应用NSAIDs(非甾体类药)一样的效果而减少NSAIDs所致的副作用，对有明显炎症者则效果不如布洛芬，在缓解休息痛和运动痛方面不如NSAIDs。［3］

1.2 非甾体类药 (NSAIDs)

非甾体类药为常规用药，这类药有:布洛芬、扶他林、芬必得、乐松、优妥、西乐葆、万络、莫比可等，国内用于临床的NSAIDs有100多种。此类药具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用，能起到中等镇痛效果，对内脏痛无效，无欣快感，无依赖性，不成瘾。非甾体类药物主要是靠它的抗炎作用，来减轻或消除炎症而达到减轻关节疼痛和肿胀的效果。

NSAIDs的作用机制是同时抑制花生四烯酸生成前列腺素 (COX－2)和前列环素 (COX－1)两个过程。COX－II在炎症介质的刺激下产生，是NSAIDs治疗作用的目标，而COX－I的存在能保护胃肠道粘膜及肾功能，减少NSAIDs的副作用。NSAIDs药物的治疗效果如缓解疼痛和炎症主要是通过抑制COX－II实现的;典型的NSAIDs药物副作用如胃肠道反应和肾毒性主要是由于抑制COX－I而导致;COX－I是持续表达的，抑制COX－I可影响正常生理状态，特别是胃肠道和肾脏，如粘膜分泌和血液灌注;COX－II的表达是可调节的 (被介质抑制如白介素－1或内毒素)，其产生的前列腺素可加重疼痛和炎症;对类风湿关节炎和骨关节炎患者滑膜组织研究表明炎症介质可增加COX－II的表达，而COX－I不受其影响;NSAIDs药物如抑制COX－II作用强于COX－I可降低毒副反应，同时保持疗效。

非甾体类抗炎药物虽能缓解症状，但不能改善病情发展，NSAIDs在减轻关节疼痛和肿胀的同时，会出现一些不良反应，以消化道、肾脏、凝血功能和中枢神经系统的副作用最为常见;长期使用NSAIDs有很高的心血管疾病风险，提高中风和患心脏病的几率;在体外和动物实验中，某些NSAIDs可能加速关节退变，尽管这些效应在人体内未得到证实，但有证据表明消炎痛能加速人髋关节的退变。非甾体类药高危因素有:年龄65岁以上;既往有消化性溃疡和胃炎史;使用糖皮质激素;吸烟、嗜酒;服用抗凝药物;持续使用三个月以上;女性。高危患者服用NSAID可考虑选择胃肠道副反应相对较小的NSAIDs药，如消炎痛等或给予预防消化道溃疡措施，首选预防措施是米索前列醇;NSAID诱发的消化道溃疡服用奥美拉唑可以治愈;也可以选用肠溶制剂，如临床反映较好的双氯芬酸二乙胺 (扶他林)，可以避免对胃黏膜的刺激。这类药物应注意在餐前服用，并避免和酸性、碱性药物或食物同时服用，以免减低药物的疗效或增加对肠胃道的刺激。除口服外，该药物还有乳胶剂可供外用。另外，可选用COX－2特异性抑制剂。此类药物选择性地抑制花生四烯酸生成前列腺素的过程，而不影响前列环素的生成，可有效保护胃肠道黏膜;目前上市的COX－2特异性抑制剂有罗非昔布和赛来昔布，临床资料显示此类药物不仅疗效强，而且胃肠道安全性高。此外，NSAIDs治疗骨关节炎时，因尽力避免长期服药，一旦疼痛缓解就应及时停药，以减少药物不良反应。［4－5］

1.3 镇痛药物

这类药物有阿片类制剂、曲马多、去痛定、安络痛、强痛定、镇痛新、芬太尼等。因为骨关节炎只存在低度炎症状况，因此尝试使用镇痛药物控制疼痛，经临床试验表明镇痛效果较好。对于中度以上疼痛的控制优于NSAIDs，而且可改善患者的睡眠状况，安全性和耐受性也较NSAIDs类药物好。NSAIDs无效的或禁用NSAIDs可使用阿片类制剂，如疼痛仍不缓解，可使用强效阿片类制剂。

1.4 激素类

1.4.1 性激素

性激素对关节软骨代谢有调节作用，性激素受体存在于关节软骨细胞，关节滑膜组织以及骨细胞等细胞及组织中，而OA的病理变化主要发生在这些部位。因此可以推测，性激素与OA之间存在某种必然的联系。根据现有的大量研究资料显示，雄激素和雌激素对关节软骨及OA均有保护作用。澳大利亚的研究人员报告，绝经后长期接受雌激素替代疗法 (HRT)的妇女比没有接受治疗的妇女具有较多的膝软骨，而这些软骨可以保护病人避免发生膝关节骨关节炎。［6］

1.4.2 皮质激素

皮质激素治疗关节炎非常有效，可以口服或者注射。泼尼松是常用的通过口服和关节内注入治疗骨关节炎的皮质激素。但是目前一般不主张全身性使用糖皮质激素。原因是激素副作用大，患者容易产生依赖;另外皮质激素可以使骨质疏松脱钙，加快钙的丢失，使骨质增生进一步加重，并可增加发生骨折的危险性。但如果患者的某个关节有严重疼痛或伴有积液，非激素类抗炎药物治疗效果欠佳时，可酌情在受累关节局部注射皮质激素，如去炎松或利美达松，以促进局部炎症吸收，缓解关节症状。但是关节内注入皮质激素，频繁的关节内注射可能导致软骨损伤和造成关节感染的危险;关节内注入激素类药物可以有效缓解急性炎症症状，也可因疼痛消失而导致关节过度使用，加重损伤;还可造成软骨营养失衡和激素微小晶体对软骨有磨损作用。因此一般一年内只注射2～3次，并应严格无菌操作。

1.5 关节软骨营养药物

这些药物多为软骨基质或关节液成分，通过使用希望能够改善软骨营养，减缓和修复软骨退变，本类药物起效缓慢，常无明显的止痛作用。服药初期与止痛剂或NSAIDs药物合用，才能较好的缓解症状。

1.5.1 关节内注射透明质酸钠 (玻璃酸钠)

透明质酸钠是广泛存在于人体内的生理活性物质，是1个由葡萄糖醛酸和乙酰氨基已糖组成双糖单位聚合而成的一种粘多糖，无种族特异性。透明质酸钠为关节滑液的主要成份，由滑膜B型细胞和单核吞噬细胞分泌，有润滑关节、抵御感染、参与软骨修复等多种生理功能，对关节的保护、营养及功能的发挥均起到重要作用，是软骨基质的成份之一。由于本品呈螺旋状或其他形式存在，其水动力学容积比其他分子容积都大，可结合较大量水，具有高度的弹性，与机体的生理活动密切相关。其主要生理功能有:(a)参与细胞外液中电解质和水分的调节;(b)关节和细胞间润滑作用;(c)与蛋白糖亚单位结合构成蛋白多糖聚合物组成软骨基质。关节腔内注入高分子量、高浓度、高粘弹性的透明质酸钠，能明显改善滑液组织的炎症反应，提高滑液中透明质酸钠含量，增强关节液的粘稠性和润滑功能，保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节活动度［1］。透明质酸钠还可通过修复生理屏障、分子筛作用、促进自身透明质酸钠合成、稳定痛觉感受器等作用治疗骨关节炎［2］玻璃酸钠对轻、中度患者症状缓解明显，可有效减轻疼痛，增加关节活动度，而对重度骨关节炎治疗效果欠佳。一般需要每周关节内注射1次，连续 5 周。［7］

1.5.2 氨基葡萄糖

氨基葡萄糖是一种天然单糖，在关节中含量高。人体随着年龄的增长，逐渐丧失了合成足够量氨基葡萄糖的能力，这是导致关节炎的主要原因。氨基葡萄糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白，抑制某些可损害关节软骨的酶 (如胶原酶和磷脂酶A2)，抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生，防止皮质激素及某些非甾体类抗炎药对软骨细胞的损害，减少损伤细胞的内毒素因子的释放。通过上述作用，本药可直接抗炎，缓解骨性关节炎的疼痛症状，改善关节功能，并阻止骨性关节炎病程的发展，起到对因治疗作用，有着治本的作用。且不会出现因前列腺素受抑制而引起的不良反应 ，和传统的NSAIDs不同，硫酸氨基葡萄糖不会抑制COX－1的活性，所以它的胃肠道安全性格外好。研究显示:硫酸氨基葡萄糖不会影响病人的血糖水平。

在缓解关节疼痛和炎症方面，服用需要一段时间才会起作用。氨基葡萄糖的疗效好于非甾体类抗炎药，它不仅改善了包括的症状，而且有助于机体对受损关节的修复。使用氨基葡萄糖的安全性也是常用的非甾体类抗炎药的10～30倍，使用盐酸氨基葡萄糖没有任何禁忌症及其他药物的副作用。

氨基葡萄糖有两类:一类是氨基葡萄糖盐酸盐，一类是氨基葡萄糖硫酸盐。在关节炎治疗效果来说，氨基葡萄糖盐酸盐效果一般，同时有较大的副作用，特别对高血压、心脑血管、肾病等疾病患者更为明显。而氨基葡萄糖硫酸盐由于其纯度更纯、分子更小，人体容易吸收，可以直接到达病灶，故在关节炎治疗方面效果更为明显。由于其不含钠离子，对高血压等心脑血管患者完全无副作用。该类药一般情况下，连续服用4～6周为一个疗程，一年两个疗程左右。［8］

1.5.3 硫酸软骨素

硫酸软骨素是提取于动物软骨的黏多糖类物质，它能发挥以下功效以缓解关节疼痛问题:(1)软骨素能将水分吸入蛋白多糖分子内，使软骨变厚及有如海绵般，并增加关节内的滑液量以增强关节的减震能力和缓和行走或跳动时的冲击和摩擦。(2)软骨素作为输送管道，为软骨输送重要的氧供和营养素，同时把二氧化碳和废物加以排除。由于关节软骨并无血液供应，因此所有的充氧、滋养及润滑作用皆来自滑液。(3)软骨素抑制破坏软骨的酵素 (例如胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶)，以免软骨被分解或溶解;并抑制COX－2的活性缓解疼痛。

在服用葡萄糖胺时也同时摄取软骨素乃非常重要，因为软骨素能促进葡萄糖胺渗入关节的过程。多项研究显示，包括其中一篇刊登于新英格兰医学杂志的研究指出，结合摄取葡萄糖胺和软骨素能更有效地保护、逆转损坏及促进修复关节软骨。美国国家卫生研究院 (NIH)投资评估氨基葡萄糖和软骨素在治疗和预防骨关节炎方面的效用，公布的研究结果显示氨基葡萄糖和软骨素的化合物可能对患有中等的到严重的膝疼痛的骨关节炎病人是最有效的。

1.6 缓解症状的药物

此类药物包括双醋瑞因、多西环素、ASU、S2腺苷蛋白A氨酸等。这些药物通过抑制白介素－1的升高，抑制基质金属蛋白酶 (MMPs)的升高，抑制一氧化氮 (NO)的升高等作用实现抗炎、缓解关节疼痛症状。

1.7 局部外用药物

可以使用NSAIDs各种乳类、膏药类、软膏类、敷贴类、喷雾类等剂型。

1.8 中药治疗

中医认为，膝关节骨性关节炎属于“痹证”范畴，对其病因病机基本上有两种看法:一是因虚致病，多因中老年肝肾虚衰，无以主骨养筋，风寒湿邪入侵而致气血瘀滞，久则骨质增大变硬。二是因病致虚，多由闪挫跌仆，气滞血瘀，久则肝肾亏损，脉络失和，渐成本病。故肝肾亏虚是本病发病基础，风寒湿邪侵袭及跌仆扭伤为发病诱因。O A的中医诊断分型依据采用国家中医药管理局制定的《中药新药临床研究指导原则》中的中医辨证分型有3型:Ⅰ型为肝肾不足，筋脉瘀滞型，关节疼痛，活动不利，动作牵强，舌质红，苔薄或薄白，脉细弦或弱;Ⅱ型为脾肾两虚，湿注骨节型，肿胀积液，活动受限，舌偏红，或舌胖质淡，苔薄或薄腻，脉滑或弦;Ⅲ型为肝肾亏虚，痰瘀交阻型，骨节肥厚，痿弱无力，活动受限，舌质淡或偏红，或舌胖质淡，苔薄或薄腻，脉滑或弦细。［2］中医中药通过多层次、多环节、多靶点、多途径作用于全身多个系统，发挥其改善OA病情的作用，并具有副作用小的优点，是比较理想的疗法，因此采用中医药方法治疗OA的前景非常广阔。在动物实验研究方面，近年来主要致力于OA模型抗炎镇痛作用、免疫调节作用和对血流变、抗衰老及对滑膜细胞的影响等方面的研究，并取得了有益的成果。

治疗OA的中药主要有:

(1)活血化淤和补益气血类药物:活血化淤类中药改善骨内血流动力学和血液流变性状态，从而达到保护关节软骨、防止骨性关节炎的目的。目前国内外研究显示，骨内静脉瘀滞、骨内高压可促进骨性关节炎形成，骨内静脉瘀滞尤其微循环瘀滞是引起骨内高压的主要因素已获得普遍认可，而在形成骨内高压这一过程中，由于血流量减少，组织缺血缺氧，渗出增加，又不可避免地会破坏局部组织的正常理化环境，从而导致关节软骨的退行性改变。

(2)补肝肾、强筋骨类药物:中医认为肾主骨生髓。目前研究认为，补肾治疗可提高下丘脑－垂体－靶腺轴的功能，调节性激素水平，还可以提高性腺雌激素受体水平。

(3)祛风除湿散寒类:现代医学研究认为，风、寒和湿邪与炎症过程的免疫异常密切相关。

2 药物选择策略

2.1 使用药物治疗骨关节炎首先强调用药个体化:①按病情:对关节炎病人，应依疼痛严重程度和病人耐受性而决定是否用药。②按部位:如膝关节内注射药物较常用。③根据骨关节炎的异质性:如膝关节骨关节炎，NASIDs常不奏效，关节内注射透明质酸钠，往往可以缓解症状。④根据病人的反应性，避免副作用。如阿司匹林、消炎痛和萘普生等药物对病情改善效果不佳，并且副作用大，不宜作为骨关节炎的止痛药物，特别是不能长期服用;双氯灭酸、美洛昔康、舒林酸、阿美西辛等抗炎止痛药则比较适合老年骨关节炎的止痛治疗，目前已被美国医学会 (ACR)列为治疗老年骨关节炎的主要抗炎止痛药。又如，非甾体类抗炎药虽都是用于止痛、抗炎，但各种药物服用后发挥最佳作用的时间不同，出现的副作用也不同。不仅如此，这类药对白种人和黄种人的作用和副作用也不完全相同。例如阿司匹林，价格低廉，副作用小，过去在有些国家用得较多，但我国病人对此药的耐受性差，难以长期服用。病人要配合医生选择最适宜于自己的非甾体类抗炎药。这种选择必然要有一个试用过程，只有通过试用过程，才能摸索到合理的用药方法，包括首选药物的选择、用药的剂量、用药持续的时间、用药的维持量等等。一般来说，非甾体类抗炎药大多在数日之内可以见效。所以，观察疗效时间不宜太长，通常一种药单独用两周左右，如果效果不显者，就应当换用另一种药。治疗效果取决于每种药物本身的作用及个体差异。因此，每个类风湿关节炎病人都要经过试用非甾体类抗炎药的阶段。在目前临床实践中，我们一般不主张联合用药 (同时用两种或两种以上非甾体类抗炎药)，因为给病人用一种非甾体类抗炎药，只要剂量合理，要比几种小剂量非甾体类抗炎药合用的效果好，而且联合用药还有配伍问题，即合理的联合用药，才能加强药效。否则会适得其反，疗效不好，副作用又大。虽然我们不主

张联合用药，但并不是说在任何情况下都绝对不可以联合使用多种非甾体类抗炎药，如果病情需要，我们还是会采用联合用药方案的。但要特别注意区别情况，灵活掌握，如一些病人早晨起床时关节特别僵硬，则可在前一天晚上临睡时加用一种镇痛作用持续时间较长的药，如优妥、吲哚美辛栓等。［5］

2.2 使用镇痛只能缓解关节疼痛症状，临床上往往因为过分镇痛而掩盖患者关节病理情况，使关节的过度使用，椎体之间对软骨的压迫、磨损、骨质增生等情况加重，导致关节退变加重。因此应用单纯止痛药物应掌握分寸，避免过度使用。口服止痛药具有较多副作用，长期服用此类药物不仅会导致消化性溃疡、肥胖、血压升高。甚至由于关节间的软骨没有血管和神经，虽然通过止痛药暂时压制了疼痛，但是椎体之间对软骨的压迫还在继续，磨损也还在继续，骨质增生照样生长。由于外用止痛药比较有效和副作用小，因此专家认为治疗身体疼痛外用止痛药是首选。

2.3 目前没有哪一种药物能够延迟或逆转骨关节炎患者的病理改变，疼痛随时会再次出现，如此反复，病情将会恶化。而且专家认为还可能抑制软骨形成并加速软骨损伤，使病情进一步恶化因此除抗炎镇痛药物外，还应合理联合应用可改善病情、阻止病变进展的药物如氨基葡萄糖、硫酸软骨素、甲氨喋呤等，以防止关节破坏，再辅之适当的功能锻炼和饮食，如增加维生素C和维生素D，少吃高脂肪、高胆固醇的食物，少吃糖，少吃盐，少吃动物肝脏，多吃含纤维素丰富的食物，多吃新鲜蔬菜水果等综合措施。50岁以上的女性应用雌激素可预防骨关节炎的发生。

2.4 中医学将关节、肢体等处出现酸、痛、麻、重及屈伸不利等症状称为痹证，就是西医学所称的关节炎。它包括骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等。中医采用辨证施治，通过通经络、活血化淤、止血养血等方法治疗，确实能起到缓解症状的效果。但是现代医学认为，骨性关节炎的病因远超出了痹证范围，而是多因素造成的软骨损伤。且中药成分复杂，极少数治疗风湿病的活血化淤、通经活络中药长期服用还可能造成肝肾功能损伤。至于膏药，虽然很多病人贴后效果不错，但也有部分病人产生皮肤过敏，出现膏药周围皮肤皮疹、色素沉着甚至破溃。所以，中药也应在医生指导下使用，切忌盲目。

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