阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与多器官疾病的关系

李涛平

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstruvtive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠时上气道塌陷阻塞引起的睡眠呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱，频发血氧饱和度下降，白天嗜睡等症状，是一种发病率高、严重影响生活并危及生命的疾病，是高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、肺源性心脏病(肺心病)和脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素。OSAHS还可损害内分泌、神经、泌尿生殖、消化和血液等多个系统，造成抑郁、焦虑及免疫功能、代谢功能和性功能异常，并导致与嗜睡疾病相关的恶性交通和生产事故。国外资料显示OSAHS在成人男性中占4%，女性中占2%。有研究发现，OSAHS中93%女性和82%男性未得到诊断。可见OSAHS是一种发病率高，但认识率和诊断率极低的一种疾病，在中国，约有6500万患者，但只有3万患者就诊，因此提高人们尤其专业人士对此病的认识具有重要意义。现将OSAHS与多个器官疾病关系的研究进展综述如下。

一、定义和分型

睡眠呼吸暂停是指在睡眠期间，每次呼吸暂停时限＞10 s;低通气是指呼吸气流强度较基础水平降低，50%以上并伴有血氧饱和度(SaO2)较基础水平下降≥4%。睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)指每夜睡眠中呼吸暂停反复发作在30次以上，或睡眠呼吸暂停/低通气指数(apnea hypopnea index，AHI即平均每小时睡眠中的呼吸暂停+低通气)≥5次/h。临床上SAHS分为三种类型:①OSAHS，即指口鼻气流停止，但胸腹式呼吸仍然存在;②中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征(central sleep apnea hypopnea syndrome，CSAHS):口鼻气流和胸腹式呼吸同时停止;③混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征(mixed sleep apnea hypopnea syndrome，MSAHS):一次呼吸暂停过程中，开始出现中枢性呼吸暂停，继之同时出现阻塞性呼吸暂停。临床上OSAHS最为常见。

二、OSAHS主要的病理生理改变

睡眠时反复地呼吸暂停及低通气，导致低氧血症和高碳酸血症，其本质是一种特殊类型的呼吸衰竭，严重者可导致神经调节功能失衡，儿茶酚胺、肾素-血管紧张素、内皮素分泌增加，内分泌功能紊乱及血流动力学等改变，因间歇性缺氧复氧的过程类似于缺血再灌注，而且是全身性的，从而造成全身性的氧化应激反应和自由基产生，引发全身炎症反应，长期积累造成组织器官缺血、缺氧逐渐加重而导致多系统器官损害。因为在睡眠中发生，又是一个由轻到重的慢性过程，所以往往被人们忽视了。

三、OSAHS与多器官疾病的关系

1.OSAHS与心血管疾病的关系:睡眠呼吸暂停对心血管系统损害最为明显。2008年美国心脏协会/美国心脏病学基金会(American Heart Association/American College of Cardiology Foundation，AHA/ACCF)联合发表了《睡眠呼吸暂停与心血管疾病科学声明》，2009年12月我国在《中华结核和呼吸杂志》也发布了《睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识》，旨在促进临床医师全面认识OSAHS与心血管疾病之间的关系。

(1)OSAHS与高血压 国外流病学研究表明，至少30% 的高血压患者合并OSAHS，45% ～48% 的OSAHS患者合并高血压，远高于普通人群25% 的发病率。研究认为OSAHS与高血压互为因果，OSAHS是独立于年龄、体质量、饮食、遗传等因素的高血压发病因素之一，是高血压发生、发展的重要危险因素。Somers等的研究发现，如果AHI≥15次/h，4年后OSAHS患者发展为高血压的可能性会增长3倍。血压增高的主要机制是:①呼吸暂停时憋气和惊醒以及低氧血症引起交感神经兴奋，外周血管收缩，导致血压升高;②OSAHS患者对抗呼吸道阻塞，吸气时可产生巨大负压，回心血量增加，心房和心室的容量负荷加重，左心室顺应性降低，促进高血压形成;③OSAHS还可导致血管活性物质升高，使肾素-血管紧张素、内皮素及儿茶酚胺增多，刺激血管收缩;④基因的易感性与年龄也是OSAHS合并高血压的重要因素。

(2)OSAHS与冠心病 研究发现OSAHS与冠心病密切相关，是冠心病发病率的独立危险因素，并可作为单独因素来预报冠心病。流行病学研究证实，冠状动脉病变在OSAHS患者中易于发生和加重，约50% 的OSAHS患者存在冠状动脉病变。横断面研究发现，在门诊心脏病人群中，OSAHS有显著的高患病率。OSAHS和冠心病的致死性、致残性的发生有密切关联。最近一些学者研究指出，即使一些轻度睡眠紊乱的患者也将会增加血管病变的发生概率，尤其是冠心病的发生。在无冠心病症状的OSAHS患者中发现AHI和冠状动脉硬化评分的中位数有着独立的联系。事实上，AHI和冠状动脉硬化斑块体积以及伴随稳定冠心病的OSAHS患者的睡眠片段之间有显著关联已被证实。OSAHS引发或加重冠心病机制可能与以下因素有关:①间歇性缺氧导致氧化应激，使冠状动脉内皮受损，脂质易于沉积在内膜下;② 呼吸暂停患者红细胞增加，血液黏度增加，血流缓慢，血小板易在受损内膜表面聚集产生血栓而引起冠状动脉狭窄和闭塞;③OSAHS患者多有糖代谢和脂质代谢紊乱，也是促使冠状动脉疾病发生、发展的因素。

(3)OSAHS与心力衰竭 慢性充血性心力衰竭患者有40% ～60%合并OSAHS，而OSAHS患者的低氧血症、高碳酸血症、交感神经兴奋及血压波动均可诱发心力衰竭。同时，与OSAHS相关的心力衰竭患者占到了心力衰竭的5%～10%。OSAHS对心功能的损害，主要是血流动力学改变和心脏功能异常而引起的。呼吸暂停时肺血管收缩，引起肺动脉高压，右心室后负荷增大，加之回心血量增多，容量增大，易促发心力衰竭。同时右心负荷增加引起室间隔移位，降低了左室的顺应性、容量和泵出量。由于体动脉高血压，除了后负荷增加外，可使心室肥厚，左室容量和指数增加，易导致充血性心力衰竭。

(4)OSAHS与心律失常 约50%的OSAHS患者有严重的心律紊乱，多数患者的心律失常发生在睡眠中，尤其是血氧最低的快动眼睡眠期。OSAHS最常见的心律失常是周期性心率交替，呼吸暂停时心动过缓，随后由于呼吸暂停后过度通气而出现心动过速。OSAHS患者80%有明显心动过缓，室性异位搏动发生率为57% ～74%，II度房室传导阻滞的发生率在10%以上。心律紊乱的发生于OSAHS的严重程度呈正相关。OSAHS引起心律失常的机制可能主要与OSAHS患者自主神经功能紊乱、夜间低氧程度、微觉醒以及胸腔内负压和心脏结构改变有关。

(5)OSAHS与夜间猝死 睡眠呼吸暂停与夜间猝死在老年人和婴幼儿中更为明显。Thorpy等发现OSAHS患者死亡有71%死于心血管疾病，有50%死亡时间位于凌晨1点到8点。此段时间内是快动眼睡眠的高峰期，呼吸暂停时间更长、血氧降低更显著，是引起夜间病死率增高的原因。而积极治疗OSAHS可使病死率明显降低。

2.OSAHS与脑血管和中枢神经系统损害的关系

(1)OSAHS与脑卒 OSAHS与脑血管病具有共同的发病危险因素，存在互为因果的可能。打鼾、憋气是脑卒中的重要危险因素，特别是缺血性脑卒中。有研究表明，72% 的脑卒中和短暂性脑缺血发作患者合并OSAHS且AHI＞5.38% 的合并OSAHS且AHI＞20。最近有报告指出，急性脑卒中患者24h的平均血压水平和睡眠呼吸暂停的严重程度呈正相关。OSAHS导致脑卒中发生、发展的机制目前尚不清楚。体循环血压增高会导致脑血流增加，颅内压增高。颅内压增高、脑血流下降、颅内血管自动调节受损导致了颅内血管再粥样硬化的狭窄处出现缺血性梗死。儿茶酚胺释放和血小板聚集、低氧血症致红细胞比积增高继发血黏度增加也起一定的作用。但也可因夜间血压升高、颅内压增加而出现出血性脑卒中。

(2)OSAHS与神经精神异常 多数研究认为，睡眠呼吸暂停患者因低氧血症引起运动兴奋增强可出现睡眠中惊叫、躁动、不安腿综合征发生率增多。睡眠呼吸暂停可引起躁狂症和抑郁症，表现为语言功能障碍、口齿不清、晨间头痛、行为改变、性格异常。

(3)OSAHS与痴呆症 对235例老年睡眠呼吸暂停患者研究分析，96% 有不同程度的痴呆，认为这种改变是因呼吸暂停、严重低氧血症导致大脑半球特别是皮层和皮层下功能的损害有关。在儿童可因长期睡眠呼吸暂停，影响智力发育、反应迟钝、记忆力下降而出现痴呆症。

(4)OSAHS与癫痫 有越来越多的证据表明，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)与癫痫共存(成年癫痫患者占10%，癫痫患儿为20%，耐药性癫痫患者中高达30%)。证据表明，采用连续气道正压OSA治疗癫痫患者，可提高其控制癫痫发作，认知能力和生活质量。

3.OSAHS与呼吸系统疾病的关系

(1)OSAHS与慢性阻塞性肺部(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 所有的COPD患者在睡眠时血氧饱和度都比清醒时低。COPD患者睡眠时发生低氧血症的原因是:①低通气;②通气-血流比例失调;③功能残气量下降。COPD合并OSAHS称为重叠综合征。研究发现重叠综合征的患者与单纯的OSAHS患者相比更易发生肺动脉高压、右心衰竭、二氧化碳潴留。

(2)OSAHS与肺心病 OSAHS患者中肺动脉高压的发生率为17%～42%，而白天发生肺动脉高压的比例为20%～30%。肺动脉高压的严重程度与OSAHS的严重程度相关。其主要的机制可能为:①夜间缺氧导致肺小动脉普遍收缩、肺血管内皮功能失调和肺血管重建;②呼吸暂停引起胸内压改变、快速眼动睡眠期交感神经的兴奋、肺血流的影响都可导致肺动脉高压。

(3)OSAHS与呼吸衰竭 OSAHS患者肺功能失调，肺换气不足，可出现严重的呼吸困难和体征，如紫绀、抽搐、哮喘、肺水肿、低氧血症和高碳酸血症，若呼吸暂停时间过长，可出现急性呼吸衰竭。Fletcher等对16例呼吸暂停患者在ICU监护中，有8例出现严重呼吸性酸中毒，出现高碳酸血症，并发急性呼吸衰竭而需紧急治疗。一旦呼吸暂停治疗后呼吸衰竭则随之而愈。

(4)OSAHS与夜间哮喘 研究发现OSAHS患者可并发夜间哮喘。哮喘发作之前常有严重打鼾和呼吸暂停。哮喘发作可能是由于呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起反射性支气管收缩，同时因胸腔负压增加，迷走张力升高，也可致支气管收缩，强烈的支气管收缩和高反应性可引起哮喘。

(5)OSAHS与慢性咳嗽 Sundar KM等在75例孤立的慢性咳嗽患者的研究中发现，33/75(44%)被发现有阻塞性睡眠呼吸暂停。93%的患者采用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)干预后，改善了他们的咳嗽。OSAHS在慢性咳嗽患者是一种常见的症状，即使已明确咳嗽有另一个原因。呼吸机治疗和其他治疗的相结合，可使严重咳嗽程度明显减轻。因此，在慢性咳嗽的管理和慢性咳嗽的诊断检查应考虑早期对患者是否存在睡眠呼吸暂停进行评估和治疗。

4.OSAHS与内分泌及代谢紊乱

(1)OSAHS与糖尿病 OSAHS在2型糖尿病患者中很常见，为了提高OSAHS和糖尿病关系的认识水平，国际糖尿病联盟流行病和预防小组于2008年就有关问题发表了共识。为了进一步强化对OSAHS与2型糖尿病关系的认知理念，2010年4月中华医学会呼吸病分会睡眠呼吸学组和中华医学会糖尿病学会的专家对此进行了讨论并就有关问题达成共识。

国外对门诊患者和人群之间的横向交叉研究显示，OSAHS患者中糖尿病的患病率＞40%，而糖尿病患者中OSAHS的患病率可达23%以上，在某些类型的睡眠呼吸障碍中可高达58%。睡眠心脏健康研究结果提示睡眠时血氧饱和度下降与空腹血糖和口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖浓度显著相关，校正肥胖参数后，OSAHS的严重程度与胰岛素抵抗程度相关。大量研究结果表明，无论OSAHS的病程长短均与糖尿病的发生相关。糖尿病患者的睡眠片段和睡眠质量是糖化血红蛋白(HbA1c)的重要预测指标。目前认为OSAHS可导致和加重2型糖尿病的机制主要有:①交感神经活性增强;② 间歇性缺氧;③下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调;④全身性炎症反应;⑤脂肪细胞因子的改变，如瘦素水平升高和脂联素水平降低;⑥睡眠剥夺。以上因素均可导致胰岛素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神经功能失调亦可增加OSAHS的危险，形成恶性循环。

(2)OSASH与甲状腺功能减退 Labbe于1935年首次报道在甲状腺功能减退患者发现并共存有低通气。随后，许多研究发现在黏液性水肿患者出现呼吸抑制。Skjodt等在124例OSAHS患者中发现3例同时合并有甲状腺功能减退。而这3例OSAHS合并甲状腺功能减退的患者，经甲状腺素替代治疗后，睡眠呼吸紊乱症状消失。甲状腺功能减退合并睡眠呼吸暂停的可能机制包括呼吸道机械性狭窄、上呼吸道肌肉功能受损以及发放至上呼吸道肌肉的中枢性驱动减少。

(3)OSAHS与代谢综合征 对154例OSAHS的研究发现，至少50%非肥胖患者的代谢综合征与之相关。OSAHS的发生可独立于血脂异常，高血压等代谢异常之外。

(4)OSAHS与肥胖 大量的临床及流行病学资料证实，肥胖为导致OSAHS的重要危险因子之一。尽管肥胖与OSAHS之间的密切联系已得到公认，但探讨两者之间的因果关系却非常困难。关于肥胖导致OSAHS机制的研究按其理论假设可大致归为:①上呼呼吸道结构的改变;②上呼吸道功能的改变;③呼吸驱动与呼吸负荷之间平衡失调;④肥胖导致的低氧血症。

5.OSAHS与消化系统疾病

(1)OSAHS与胃食道返流 因OSAHS发生时气道闭塞，腹肌运动存在，导致腹内压增加，从而将胃、十二指肠的内容物压入食道，引起反流性胃食道炎。Heineman等给30例睡眠呼吸暂停患者进行24 h食管PH监测证实有70%左右的患者都有病理性反流;柯美云等对150例因打鼾进行夜间睡眠呼吸监测的调查表明59%低通气睡眠呼吸暂停患者有明显的胃食管反流症状。研究表明，在睡眠期间，胃酸更容易损伤食管粘膜。胃食管反流与夜间睡眠呼吸暂停是因果还是伴随关系，目前还不清除;Samelson认为两者直接的关系有以下两点:①食管下端括约肌功能不全和食管不能很快清除反流物，使食管中的酸反射性引起气管收缩导致呼吸暂停;②OSAHS发生时患者胸内负压显著下降，一旦此负压超过了下食管括约肌的压力，则可将胃内容物吸入食道。

(2)OSAHS与肝功能损伤 牛津呼吸中心的Malcolm Kohler等对102例ALT异常的OSAHS患者进行随机CPAP治疗4周后转氨酶明显下降，表明OSAHS是非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的危险因素之一，其可能通过间歇缺氧影响血压、血脂水平和胰岛素抵抗等已知的因素造成脂肪肝和肝损伤。

6.OSAHS与生殖系统疾病

(1)OSAHS与男性性功能障碍 OSAHS可通过多种机制作用于男性生殖系统，引起性功能障碍。临床常常能观察到在一些中青年OSAHS患者中伴有性欲减退或阳痿的症状。有研究中发现，33%的OSAHS患者有阳痿和性欲减退的表现。人类的性功能涉及一系列的复杂的神经内分泌活动。垂体功能除受到下丘脑的调节外，还受到性腺激素的负反馈调节。研究表明OSAHS能引起下丘脑垂体性腺轴的功能障碍，同时垂体促性腺激素和性腺激素的分泌与OSAHS的严重程度强相关。OSAHS反复出现呼吸暂停、间断性缺氧等对下丘脑垂体产生一定的损伤和抑制，可引起继发睾丸酮分泌异常。

(2)OSAHS与男性不育 研究发现OSAHS间歇性缺氧导致睾丸精子的活力下降和数量减少，畸形率增高，从而引起男性不育。经CPAP治疗6个月后，精子活力等恢复正常。

(3)OSAHS与多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome，PCOS) 最近的研究发现多囊卵巢综合症患者OSAHS发病率非常高，而且有证据表明OSAHS的严重程度与PCOS代谢紊乱存在密切的关系。并指出，管理PCOS患者的临床医师应意识到在这些患者中OSAHS的高患病率和系统地评价这些女性的睡眠障碍。

(4)OSAHS与妊娠 鼾症和睡眠障碍是在怀孕期间常见的，①妊娠高血压:OSAHS可能促进或诱发神经认知功能障碍、抑郁症、高血压和代谢综合征，新的证据表明，打鼾和OSAHS在怀孕期间增加。OSAHS可致妊娠先兆子痫，并引发早产，CPAP治疗在妊娠早期和怀孕9个月的OSAHS似乎有利于控制血压。对慢性高血压的妇女，应在怀孕之前考虑到OSAHS并在怀孕期间尽早开始治疗OSAHS，以帮助维持血压，提高医师和产妇保健对OSAHS的认识是非常重要的，因为怀孕产前保健有关的结果显示，治疗OSAHS有潜在益处。研究也显示在妊娠高血压子痫早期应用CPAP治疗2周后，孕妇血中自由基、炎症反应因子、晚期前蛋白、肿瘤坏死因子均明显下降，患者血压可恢复正常;②妊娠糖尿病:研究也发现孕妇出现糖尿病或糖耐量异常的情况与孕妇AHI程度正相关，在经过CPAP干预治疗后，血糖和糖耐量异常状态可改善。

7.OSAHS与慢性肾疾病的关系:睡眠障碍是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者普遍存在的现象，文献报道ESRD患者中OSAHS的发病率为50% ～70%。这一比例高于普通人群，一般认为其发病率是普通人群的10倍左右。正常人群中，OSAHS以被证实是重要的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的危险因素。OSAHS可增加ESRD患者CVD的发生率，而CVD是导致ESRD患者死亡的主要原因，是影响ESRD患者的长期生存的重要因素。目前认为，肾容积缩小和尿毒症毒素清除率降低可能是ESRD患者OSAHS发病的原因。Beecroft等认为机体化学感受器敏感性增强是ESRD患者OSAHS发病的重压原因。有研究明确指出，OSHAS可促进慢性肾疾病的发展。尿毒症透析患者中并发OSAHS达50%，其血压难以控制，而在应用CPAP治疗后血压可得到有效控制。

8.OSAHS与血液系统疾病:由于长期的间歇性缺氧，促进肾脏分泌红细胞生成素，从而使骨髓红细胞的再生增强，大量红细胞产生，引发继发性红细胞增多症患者血常规显示红细胞数超过正常，血红蛋白也超过正常。因为红细胞形态正常，医师往往忽视了OSAHS疾病而误诊为“真性红细胞增多症”。

9.OSAHS与免疫系统损害的关系:OSAHS患者由于夜间睡眠时反复发生呼吸暂停，严重时导致低氧血症和睡眠结构紊乱，进而引起多个器官功能的损害，最终使机体的免疫功能受到影响，淋巴细胞或其亚群的数量和功能发生异常。研究证实，OSAHS患者机体正常的免疫功能，尤其是白细胞系统参与的细胞及体液免疫功能会出现不同程度的损伤。研究发现，OSAHS中重度患者均出现非特异性细胞免疫功能低下，NK细胞数量较正常减少。

10.OSAHS对生活和工作质量的影响:OSAHS患者睡眠质量较差，有效睡眠减少，白天嗜睡，常在与他人谈话或者看电视时即鼾声大作，尤其是患有OSAHS的驾驶员，也常因开车时打瞌睡而出现车祸，造成自身或他人伤亡，给社会及家庭带来危害和不幸。

11.OSAHS与儿童发育:儿童由于颌面部结构尚未充分发育，其鼻咽腔结构小、狭窄，扁桃体肥大和腺样体增生成为阻塞患儿呼吸道的主要因素。患儿表现为夜间惊恐、夜尿、睡眠不宁、多汗。白天则为多动、注意力不集中，易怒，进食缓慢，其结果影响到儿童的身体和智力发育，长期结果常被误诊为小儿多动症、小儿自闭症等。在新生儿尤其早产儿，因为呼吸中枢的发育不完善多为中枢性睡眠呼吸暂停，因此而引发婴儿猝死。

12.OSAHS与肿瘤:OSAHS是随年龄增加而发病率增加，男性40岁达到45%，60岁达到60%。肿瘤的发生率也是随年龄增加而发病率增加。两者表面似乎无相关，但从缺氧所带来的非特性细胞免疫损伤和细胞基因突变率增加来看，免疫监控能力下降和基因突变增加，逻辑上应该存在相关性。研究发现，间歇性缺氧所造成的裸鼠种植的肿瘤细胞较常氧状态的肿瘤细胞增长速度和细胞数明显增加，肿瘤坏死因子和缺氧诱导因子也明显增加，表明间歇性缺氧可能促进肿瘤的生长。

综上所述，OSAHS发病因素多，发病机制较复杂，是一种累及多器官多系统的疾病。临床医师只有全面了解OSAHS与多器官损伤的关系，才能有效治疗OSAHS，预防和治疗合并症与并发症。同时，也为研究OSAHS开拓新的思路。