基于手机的唾液葡萄糖无线检测技术研究

【作者】李晶晶，于洋，吕勇强，刘静,2＊

1 清华大学医学院生物医学工程系，北京，100084

2 中国科学院理化技术研究所，北京，100190

0 引言

糖尿病是一种内分泌代谢疾病，主要表现为慢性高血糖，并伴有因胰岛素分泌缺陷或作用缺陷引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)2009年的数据预测[1]，2010年全球糖尿病患者超过2.85亿，且这一数字还在以令人触目惊心的速率不断增长。

人体若长期处于高血糖状态，不仅要承受代谢紊乱造成的伤害，还面临着诸多并发症的威胁，如心血管、视网膜和肾脏等组织的病变，甚至会因下肢神经病变而不得不采取截肢措施。研究表明，经过小心的血糖控制，这些并发症都能得到延缓，甚至可以避免发生。而血糖控制涉及常规血糖水平测量、饮食控制、药物治疗及运动辅助控制等环节，其中随时检测血液中葡萄糖水平是关键。因此，发展可靠的、便利的低成本血糖检测方法十分重要。

家庭中常用的血糖测量方法，一般采用针扎指尖，将血液样本滴在血糖试纸上进行血糖测量。但这种针扎采血的方式，不仅给患者造成了肉体上的痛楚，还有可能带来感染的风险，因此无创血糖检测一直成为各国医疗界关注的热点[2]。

与血液标本相比，唾液标本易于获取，且对病人无损伤。唾液的化学成分与血浆密切相关[3]，因此唾液标本已被用于检测某些血浆成分或治疗药物的浓度。近年来的研究发现[4-7]，健康人清晨空腹时，唾液中葡萄糖含量范围为10～100μmol/L，正常人唾液葡萄糖含量与血液葡萄糖含量之间存在显著的相关性；糖尿病患者在注入胰岛素后，其血液葡萄糖含量会下降，唾液葡萄糖含量随之降低[8]，也存在相关性。研究表明[9,10]，糖尿病患者腮腺基底膜会增厚，因而通透性增加，当血糖水平上升时，血液中的葡萄糖在浓度差的作用下透过基底膜进入唾液中，这也是引起糖尿病人牙周病的主要原因。所以，检测唾液中葡萄糖的含量对糖尿病人了解病情有参考意义。但也应注意，相对于血糖而言，唾液葡萄糖的含量极低，仅为血糖浓度的1/50～1/100，因此如何提高低浓度葡萄糖的检测精度及准确度，是此类方法的难点所在。

唾液葡萄糖检测的关键在于提高电极的灵敏度以适应低浓度的葡萄糖检测，以及开发可抛弃型电极以满足市场化需求等。前者可通过调节电化学反应中的各反应物浓度配比，以及采用纳米电极增大反应接触面积等实现。文献[3]采用前人报道的方法[11]自行合成新色原TBHBA，调节试剂配置比例，制作了高灵敏度的唾液葡萄糖试纸，并通过试纸的显色反应及比色法图像处理的方式进行葡萄糖浓度的测定，其制作的试纸灵敏度较血糖试纸提高了51倍，达到了检测唾液葡萄糖浓度的要求。但比色法需要与特定的8种浓度下试纸反应颜色进行比较，介于这8种浓度之间的数值，需要进行线性插值来计算最后唾液葡萄糖的浓度，精度尚不高。文献[12]研究了不同纳米颗粒（Au、Ag、SiO2、Al2O3及复合Al2O3-Au纳米颗粒）用于葡萄糖传感器的酶电极制备中对灵敏度的影响，表明复合SiO2-Au纳米颗粒的增强作用比单独使用某种纳米颗粒大很多。文献[13]则研究了一种普鲁士蓝金（PB-Au）复合纳米材料制作的新型葡萄糖生物传感器，具有电催化活性、灵敏度高、操作稳定性和重复性好的优点。在降低检测成本方面，文献[14]针对葡萄糖传感器研究中贵金属电极制作成本过高的问题，对可抛弃型葡萄糖电极进行了研发。该类传感器的设计和制作，已引起人们极大的关注，并成为热门研究课题[15]。

从技术的发展角度来看，手机几乎可以实现对人体所有生理参数包括血糖在内的检测[16]。专利[17]提出了一种血糖测试和数据上传技术，Healthpia公司据此开发了两款产品：一体式血糖手机和可与手机终端连成一体的血糖测试适配器。但这种技术依托于特制手机，一定程度上使其应用受限。文献[18]研制出一种基于移动通讯的血糖监护系统，其测试部分与手机为有线连接，灵活性有待进一步提升。

总之，研制精度高、重复性好和低成本的测试系统尤其是可抛弃型唾液葡萄糖电极，有助于唾液葡萄糖检测技术的普及。从这一目标出发，本文结合唾液检测的无创优势及手机医疗的普适性，研制了一种手机型唾液葡萄糖检测仪，并通过原理性试验初步证实了它的可行性。

1 唾液葡萄糖检测原理和方法

1.1 电化学原理

唾液葡萄糖检测的电化学原理在于葡萄糖的氧化还原反应[19]：

其中，GOD为葡萄糖氧化酶，M为电子介体，下标ox表示为氧化态，下标red表示为还原态。这个介体循环过程中产生的电流与葡萄糖浓度之间呈线性关系。葡萄糖氧化酶对葡萄糖具有高度的特异性，它不能与其他糖类发生氧化还原反应，故可精确测定葡萄糖含量。电子介体如二茂铁衍生物、铁氰化物、导电有机盐、吩噻嗪或醌类化合物等已广泛应用于葡萄糖氧化酶的电接触[19]。

1.2 血糖测量原理

借助于特定的葡萄糖试纸，将待测葡萄糖溶液滴于其上，便会产生电化学反应。在恒定电压的作用下，电化学产生的自由电子定向移动，从而产生电流。将电流转换成电压后加以放大，对此电压信号进行采集，可以得到电化学反应中电信号的变化[18]。对此变化的电信号进行积分运算，可以得到与反应产生的总电量成正相关的数值。在每个葡萄糖浓度下，可以得到一个对应的数值，测量出相应关系后，即可获得葡萄糖溶液的浓度。

1.3 生化传感器

用于检测葡萄糖浓度的试纸一般采用丝网印刷技术（图1），将导体和绝缘体按照一定的模式印制在平面基底(塑料或陶瓷)上[20]。每一片试纸上均有印刷好的工作电极、辅助电极和参比电极，其中，工作电极用一些必要的试剂（如酶、电子介体、稳定剂、连接剂）修饰。这些试剂的修饰通常采用喷墨印刷技术来完成。参比电极用来定位零点，工作电极和参比电极构成一个不通或少通电的体系，利用参比电极电位的稳定性来测量工作电极的电势。而工作电极和辅助电极构成一个通电的体系，用来测量工作电极通过的电流。试纸上还提供了固定的反应空间，确保每一次血液添加量的一致。

图1 葡萄糖检测试纸示意[20]Fig.1 Schematic for glucose test paper [20]

本文重点在于手机测试软硬件系统的研制，不过多触及测量试纸本身。葡萄糖试纸采用了面市的三诺牌安稳血糖测试条，其检测范围为2.2 mmol/L～27.8 mmol/L，测试精度为0.1 mmol/L。尽管其分辨率存在局限性，但也能用于评估本系统在无线检测葡萄糖溶液浓度上的可行性。葡萄糖检测试纸如图1所示。

2 唾液葡萄糖检测系统的硬件设计

2.1 电路设计

本文研制的基于手机的唾液葡萄糖检测系统主要由传感器、数据采集放大与后台处理三部分构成，如图2所示。

图2 基于手机的唾液葡萄糖检测系统原理框图Fig.2 Principle frame for the mobile phone based saliva glucose detection system

数据采集部分由恒定电压激励模块、数据放大电路模块、单片机(MCU)模块三部分组成。酶电极在恒定电位激励下，电极上发生葡萄糖的氧化还原反应产生响应电流，经过采样电阻R转换为电压信号后输入到数据放大模块。放大电路模块采用TI公司的单电源供电、低功耗、低噪声、低漂移、高输入阻抗的放大器TLV2254和TLV2252。MCU选用了TI公司的MSP430F149芯片，该单片机工作电压为1.8 V到3.6 V，有12位AD转换、16位定时器及32KB+256B闪存和2 KB的RAM。MCU主要用于A/D采样及串口通信两个功能。

16路模拟开关分别是由IC外部的8路模拟信号输入和内部4路参考源输入，以及1路内部温度传感器源及AVCC-AVSS/2电压源输入。外部8路从A0-A7输入，本系统中采用A0通道，进行单通道多次转换。

ADC的时钟源有ADC12OSC，ACLK，MCLK和SMCLK，本系统中采用2分频的ACLK。采集与保持电路的作用是确保A/D转换器在完成一次转换的时间内，模拟输入信号保持不变。本系统中采用Timer A作为触发源和采样定时器，具有自动多次采样和转换的优点。本系统的采样时间为：

本系统中设置TCCR0=7，因此有：

即采样频率为512 Hz。

ADC内核在每次完成转换时都会将相应通道上的输出结果存贮到缓冲区单元中，共有16个通道缓冲单元有对应的控制寄存器，便于实现灵活的控制。本系统将采样结果实时地通过串口发送蓝牙。

串口通信采用MSP430F149的USART串行异步模式。在此模式下，接收器自身实现帧的同步，外部的通讯设备并不使用该时钟。异步帧格式有1个起始位、7个或8个数据位、校验位（奇/偶/无）、1个地址位、以及1个或2个停止位，一般最小帧为9位，最大为13位。本系统中收发双方均采用8个数据位、1个停止位、无校验位的9位最小帧。A/D采样得到的数据为12位，存储为两个8位的数据，传输过程中按照先传高8位，后传低8位的形式进行。

串口通信过程中，要求收发双方具有相同的波特率、字符格式及奇偶校验。为了提高收发双方的通信可靠性，必须使收发双方波特率相差小于4.5%。发送时采用2位停止位，接收采用1位停止位或者增加字节之间的间隔均有助于减少丢包现象，从而提高通信可靠性。本系统中将收发双方波特率均设置为9600bps。

为了降低硬件的功耗，本系统采用中断方式进行A/D采样和串口通讯。在等待中断信号的过程中，使MSP430F149进入低功耗模式LPM3。

MSP430F149采用开发环境IAR Embedded Workbench 5.3 Evaluation，用C语言进行开发，并通过USB-JTAG接口进行程序的烧写和在线调试。

电源模块采用MAXIM公司的MAX604，输入为4V的电池，输出稳压3.3V，输出电流最高可达500mA。本系统中采用稳压芯片MAX604的经典应用电路，并在电池的正极添加开关及通电指示灯，控制电路的供电，并显示供电的状态。

传感器采用3电极的血糖试纸。三电极是指工作电极、辅助电极及参比电极，工作电极和辅助电极构成通电体系，可测量流过工作电极的电流，参比电极用于标定零电位，可测量工作电极的电极电势。在本系统中设置参比电极与辅助电极为零电位，利用采样电阻将流经工作电极和辅助电极的电流转换为电压信号，并在后续的信号处理电路中，对该电压信号进行滤波和放大。

本系统中将MSP430在ADC采样中使用的内部参考源1.5V进行分压后，取200mV作为电压激励，施加于集成运放的正输入端，利用运放“虚短”的特性，将电压施加在试纸上，促进电化学反应中电流的形成。由电流电压关系可得：

从而可以通过测量的值来推算出血糖试纸上电化学反应产生的电流量。

蓝牙模块采用的是重庆金瓯科技发展有限责任公司提供的BC04型号，工作电压为3.3 V，可直接使用单片机串口输入输出的TTL电平。 BC04模块的波特率可以通过引脚PIO9～PIO11的状态来设定，并默认1位停止位，无校验位。本系统中采用的收发波特率均为9600bps，因此于PIO9脚输入高电平（3.3 V），将PIO10和PIO11分别置零。此外，可以在PIO0引脚处外接指示灯，在蓝牙未连接设备时PIO0会输出高低变化的电平，指示灯闪烁；蓝牙与设备连接后PIO0输出高电平，指示灯亮而不灭。

本文所研制的数据采集硬件最后集成在一块长约9 cm、宽约3.5 cm的PCB板上，如图3所示。

图3 硬件实物图Fig.3 Prototype for hardware

2.2 手机选型

本系统的后台处理部分由手机完成，选用HTC公司的T8585智能手机，采用Windows Mobile 6.5 Professional操作系统，高通Adreno200处理器（1024MHz），512MB ROM及448MB RAM，支持MicroSD卡扩展存储器，屏幕分辨率为480×800像素，支持蓝牙通信。

软件开发环境采用Microsoft Visual Studio 2008，使用MFC智能设备开发，需要安装Microsoft .NET Compact Framework 2.0 SP1及SP2补丁。另外，需要Windows Mobile 6 Professional Emulator Images 和Windows Mobile 6 Professional SDK作为调试工具。在将编写好的应用程序下载到手机设备上运行时，若PC端是Windows XP操作系统，需要安装Microsoft Activesync，建立与手机连接及同步；若是Windows Vista或Win 7操作系统，则需要安装Microsoft Windows Mobile Device Center。本系统的PC端为Windows XP操作系统。

3 唾液葡萄糖检测系统的软件开发

3.1 手机应用程序

本系统选用Windows Mobile开发。相对于其他智能操作系统，Windows Mobile最大优点是能够与Windows操作系统的电脑实现无缝连接，对保存于各种电脑或手机里的信息、资料都可实现共享。还有一个优点是采用Windows Mobile的系统，有大量的应用软件可供选择，这些应用软件同一般Windows PC操作系统中的程序类似，可利用C++或C#开发。本文采用VC++进行软件开发，编程环境为Microsoft Visual Studio 2008。

唾液葡萄糖测量装置作为一个独立的部分，将信号采集之后通过蓝牙方式发送至手机，进行数据处理、保存和显示。本文所开发软件在分辨率为800×480的屏幕上调试通过，但软件控件尺寸不能随硬件分辨率自动调整。将程序下载至手机时，软件自动在资源管理器中生成Glucose Testing文件夹，打开该文件夹后，里面有应用程序Glucose Testing.exe、保存数据的文件夹GLU_Data和保存截图的文件夹GLU_ScreenShot。软件在运行过程中，会自动的将接收到的数据存储在txt文档中，并以“用户名_年_月_日_时_分_秒.txt”的格式命名。在txt正文中，保存开始采用的时间、每秒采样的点数和数据的最大值及最小值，便于用户获取信息。相应手机软件界面如图4所示。

图4 手机软件界面Fig.4 Interface for mobile phone software

操作时，用户需输入用户名（默认为user_name），按下“打开串口”键进行串口设置，默认使用端口COM2，波特率9600bps，8位数据位，1位停止位，无校验位。确认信息无误之后，按下“确定”按钮，随即自动进入蓝牙设备连接界面，选择本系统的测试模块建立连接。连接成功后，会跳出对话框“串口打开成功”，否则连接超时显示“串口打开失败”。

成功连接上测试模块后，点击“开始检测”按钮正式进入测试。将试纸条插入测试模块的试纸插槽，按照提示“按下后滴加”，按下键后，将唾液滴加入试纸。等待20秒左右，即可以得到反应结果，并显示在手机屏幕上。

关闭串口，退出程序，一次唾液葡萄糖测试过程结束。程序自动将测试过程中的所有数据保存到txt文档中，便于下次调用查看某段时间内的波动情况。

3.2 PC端应用程序

除手机软件外，本系统还开发有用于计算分析的PC软件。PC机分析系统是采用MATLAB编写的PC端的数据处理程序，同时也可以与硬件装置连接，直接进行数据传输、接收、处理和保存，PC机分析系统的界面如图5所示。

图5 PC客户端软件界面Fig.5 Software interface at PC client

PC机分析系统主要由四个部分组成，分别是数据显示区、串口设置区、数据绘图区及数据处理区。此外，还有控制检测的“Start”按钮及回顾历史测量记录的“Review”按钮。

数据显示区主要应用于测量过程中PC端数据接收的实时显示，并将单片机发送的2个8位十六进制数（高位在前，低位在后）转换为1个十进制数，数与数之间以空格分隔。

串口设置区也主要应用于测量过程。需要说明的是，如果PC客户端没有自带蓝牙传输功能的话，需要安装蓝牙适配器及其驱动程序，并根据蓝牙所占传输串口号或蓝牙适配器驱动程序设置的蓝牙收、发端口号来设置串口信息。为了与单片机建立通讯联系，约定设置9600 bps波特率，8位数据位、1位停止位、无校验位。设置完毕后，按下“Open the port”按钮，即可打开串口。若串口被占用导致打开失败，会跳出提示窗口“串口不可获得！”。若串口成功打开，则“Open the port”按钮自动更名为“Close the port”。

数据处理区既可应用在测量的过程中，也可单独运用于数据处理。“Stop display”按钮主要是暂停数据显示用，“Clear buffer”按钮可以将数据显示区、Integral及Glucose内的数据清空，“Save data”按钮可以将接收到的数据存储为txt格式。为了与手机客户端存储的信息一致，在存储的txt文档的前四行对数据进行了说明，包括数据值存储的时间、采样频率、数据大小的说明。“Plot”按钮，可以让用户自主的选择需要进行绘图及处理的数据，以txt文档的格式进行读取，将PC客户端或者手机客户端存储的数据进行处理。

数据绘图区则主要应用于数据处理，可以将保存的数据以曲线的形式呈现出来。横坐标表示时间，单位秒；纵坐标表示电压，单位伏特，并可以根据数据的大小自动调整坐标轴。在绘图过程中，对数据进行运算，将接收到的数据加以算法处理，即寻找数据中的最大值。以最大值为起点，向前寻500个数据，向后寻1500个数据，并对各2001个数据进行积分运算，将运算结果显示于“Integral”中，利用实验数据进行查表法运算，将测量的葡萄糖浓度显示于“Glucose”栏中。按下“Start”按钮，PC客户端会向单片机发送字符‘u’，使MSP430F149进入中断子程，进行A/D采样并将采样结果通过串口传输。同时，PC客户端通过蓝牙接收数据，并将数据显示于数据显示区，做好进行后续处理的准备。按下“Review”键后，用户可以从保存的txt文档中选择任意多个文档进行数据回顾，并绘制出相应的唾液葡萄糖测量结果波动曲线。横坐标为精确到小时的时间坐标，将测量的月份、日期、时间段转换成以小时为单位的数据，作为横坐标的值，纵坐标则以mmol/L为单位，将被选的数据的浓度测量值作为纵坐标的值，绘制唾液葡萄糖浓度波动曲线，这便于糖尿病患者了解病情，并相应作出饮食、运动等方面的调整来控制病情。

4 唾液葡萄糖无线检测系统的原理性实验

为验证本系统，我们在实验中采用与唾液葡萄糖含量相当的葡萄糖溶液的浓度来测试系统的各项参数，测量浓度范围为0.01～0.2 mmol/L，以 0.01 mmol/L为浓度差，共进行20组数据的实验。采用分子量为198的分析纯来配制溶液，利用精密天平称量0.198 g分析纯葡萄糖，再将这些葡萄糖溶解于1 ml的水中，获得1 mol/L的葡萄糖溶液，稀释1000倍后得到1 mmol/L的较低浓度的葡萄糖溶液。再对1 mmol/L浓度的葡萄糖溶液进行相应倍数的稀释，从而获得浓度范围为0.01～0.2 mmol/L的20组葡萄糖溶液。

实验对每个浓度进行三次测试，将得到的三次电压积分值进行平均值计算，从而得到葡萄糖浓度与测量得到的电压积分值之间的关系，对此线段进行拉格朗日插值，从而获得0.01～0.2 mmol/L的测量值。由于实验条件的限制，尚未能对实验结果进行标定。

由于低浓度溶液配制过程中，0.01 mmol/L的溶液和其他19个浓度的溶液并不是在同一次配制实验中配制的，同时0.18 mmol/L的数据缺失，因此有效数据为18组，得到电压积分值与浓度的关系曲线如图6所示。从中可见，曲线虽然呈现出一定的涨落现象，但电压积分值总体上随着葡萄糖浓度的增大而增大，在一定程度上说明了本系统的合理性。基于这样的正相关性，可以在校正的基础上采用本系统测量低葡萄糖浓度。限于主题，本系统未开展临床比对试验，其在实际应用中的性能有待进一步评测。

图6 测量的电压积分值与葡萄糖浓度关系曲线Fig.6 Correlation curve between integrated electric voltage value and glucose concentration

图6中曲线出现涨落的原因，并非来自测量本身，而更多可能出自于人工稀释配制溶液的过程中引进的误差所致。本实验中，由于受条件限制，配置过程中采用量筒作为定容工具，采用的量筒有100 ml、50 ml和25 ml。我们首先通过精密天平的称量获得了0.198 g的一水合葡萄糖，并将其溶解于10 ml的水中，从而获得了0.1 mol/L的葡萄糖溶液。取5 ml该溶液置于800 ml容积的大烧杯中，加水定容至500 ml，则获得了浓度为1 mmol/L的葡萄糖溶液。取5 ml的1 mmol/L的溶液再定容至50ml，从而得到了0.1 mmol/L的葡萄糖溶液，并在这0.1mmol/L浓度的基础上对溶液进行再稀释，得到目标中的0.01～0.10 mmol/L共10种浓度的溶液。从0.1 mmol/L稀释至0.02 mmol/L、0.04 mmol/L、0.05 mmol/L、0.08 mmol/L，都可以有精确的定容方式。例如，0.02 mmol/L的葡萄糖溶液可以利用50ml量筒进行定容，取10 ml的0.1mmol/L的溶液，加水定容至50 ml就可以稀释5倍，获得0.02 mmol/L的浓度。而从0.1 mmol/L稀释至 0.03mmol/L，0.06 mmol/L，0.07 mmol/L、0.09mmol/L则并非易事，从0.1mmol/L稀释3.3倍到0.03 mmol/L，就需要把10 ml的0.1 mmol/L的溶液定容到33.333ml，这对于容积为50 ml、精度为1 ml的量筒来说，有些力不从心。这也是为什么图6关系曲线中奇数据和偶数据呈现小的涨落的原因所在。

5 小结

本文研制出一个基于手机的唾液葡萄糖检测系统，可实现无线采集、实时传输、存储及分析等功能，同时提供了一个供用户在PC端进行采集、存储和分析的软件。PC端的软件还可以为用户提供自定义长度的时间内唾液葡萄糖浓度的变化曲线。在此基础上，本文还进行了初步的测试，证实了技术的可行性。该方法的新意在于，将唾液葡萄糖无创检测、可抛弃型葡萄糖试纸及手机结合起来，建立了基于手机的唾液葡萄糖无线检测系统。进一步提升该系统的关键可从硬件电路设计、系统分辨率及可靠性的提高、电路体积及功耗的控制、软件设计及算法效率与速度的提升，以及实验中低浓度葡萄糖溶液的配制等方面着手，进行深入研究。

今后，若能采集到足够多的血糖及对应的唾液葡萄糖浓度数据，形成一个数据库，按每个人新陈代谢的速度快慢，分成若干个级别，并在每个级别下对应地设置血糖和唾液葡萄糖的函数关系，有望可将唾液葡萄糖的测量值从参考意义升华为诊断意义。应用于临床时，首先测定病人的若干组血糖及唾液葡萄糖数据，判断其新陈代谢级别，选择其合适的关系曲线，可省去不少测量，避免频繁检测血糖所带来的痛楚，从而享受安全、无创、可靠的唾液葡萄糖检测。

手机葡萄糖测试代表着未来低成本医疗的一个重要发展方向。随着IT技术的发展，手机功能和高灵敏度试纸的逐渐完善，更多的葡萄糖检测技术或者医疗监护功能将在手机上实现，用户将能更方便地建立自己的血糖信息数据库，实现健康的自我管理。

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