培美曲塞联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

孙兆楼，程 光，吴芳芳，董 骏，马善义，程志原

(宣城中心医院 肿瘤内科，安徽 宣城 242000)

肺癌是我国第三大恶性肺瘤，其发病率及病死率近年来呈逐年上升趋势。80%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，大多数患者确诊时已为晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，化疗是晚期肺癌的主要治疗方法［1］，一线以铂类为基础的联合化疗方案(长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛)［2］，化疗有效率达30% ～40%，4～6个月为缓解到疾病进展时间，其中相当多晚期患者因接受多次化疗，导致机体的免疫系统功能及营养状况均有不同程度下降，生活质量受到很大影响，部分患者甚至因无法耐受化疗毒副反应而导致治疗被迫停止。培美曲塞二钠(pemetrexed disodium，PEM)是一种多靶点抗叶酸制剂，由于其耐受性较其他化疗药物好，在非小细胞肺癌的治疗中近年来应用广泛，疗效确切。美国FDA于2004年8月批准作为局部晚期或转移非小细胞肺癌的二线治疗［3］。随着临床上广泛应用，其疗效确切，尤其对于非小细胞肺癌中的非鳞癌。有鉴于此，2008年9月30日美国FDA又正式批准培美曲塞的适应证增加，允许其作为一线治疗方案与顺铂联用治疗局部恶化和转移并伴有非鳞状组织等特性NSCLC。从2008年11月～2010年8月我们应用了培美曲塞二钠联合奥沙利铂一线治疗初诊晚期非鳞非小细胞肺癌患者共18例，疗效确切，不良反应小，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年11月～2010年8月我院初诊晚期非鳞非小细胞肺癌患者18例，其中男9例，女9例，年龄45～80岁，中位年龄63岁;腺癌15例，大细胞癌3例;其中ⅢB期6例，Ⅳ期12例。肿瘤分布:锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结、肺内原发灶、肺脏、肝、脑、骨、胸膜、心包膜。均经病理或细胞学证实。有可测量的临床观察指标，卡氏评分≥60分，预计生存期≥3个月，肝、肾功能及血象正常，之前未接受其他抗肿瘤治疗。

1.2 治疗方法 培美曲塞二钠500 mg/m2d1+奥沙利铂130 mg/m2d1，每3周重复治疗。化疗前予预防用药，培美曲塞二钠治疗前1周开始，肌内注射维生素B121 000 μg，每9周1次，用药前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5 mg，每日2次。用药前1周开始口服叶酸400 μg/d，持续到治疗结束后21 d。每周期第4天复查外周血象，以后每4 d复查1次，每两程化疗后全面复查头颅MRL/CT、胸部CT、腹部B超。

1.3 疗效及毒性评价 疗效评价按RECIST标判定为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。疾病控制率为CR+PR+SD。中位无疾病进展期(MPFS)从用培美曲塞二钠联合奥沙利铂化疗开始计算，毒性反应按WHO化疗药物毒性反应及标准判定为Ⅰ～Ⅳ度，生存期从化疗第1天开始算起。

2 结果

2.1 疗效 18例患者中4例完成3个周期，8例完成4周期，4例完成5个周期，2例完成6个周期;2例CR，5例PR，11例SD，有效率为38.9%。中位疾病进展时间为3.2个月，中位生存时间为9.0个月。

2.2 毒性评价及不良反应情况 见表1。病人毒副反应主要表现为骨髓抑制和疲乏，白细胞及血小板减少发生率分别为 83.3%(15/18)及 55.6%(10/18)，均为Ⅰ～Ⅱ度，对症处理不影响化疗进行，贫血发生不明显，疲乏总发生率为38.9%(7/18)，胃肠道反应及肝肾功能损害等副反应少见。

表1 培美曲塞联合奥沙利铂方案的毒副反应［例(%)］

3 讨论

培美曲塞二钠是基于经典抗代谢类药物基础上研制的一个新的多靶点抗叶酸化疗药物，它的抗肿瘤作用通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥，并且能从多个途径达到多靶点抑制肿瘤细胞生长的效果［4］，对多种肿瘤已表现出抗癌活性，如大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤及胃癌等［5］。骨髓抑制为PMX主要不良反应，化疗2个周期后常有不同程度的表现，及时补充叶酸盐和维生素B12可有效减少化疗期间不良反应。目前已有较多报道表明培美曲塞联合传统铂类在治疗NSCLC过程中取得了不错的效果，一项由Scagliotti等［6］开展的目的是比较培美曲塞联合顺铂方案与吉西他滨联合顺铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效和毒性的大型随机临床试验表明，化疗毒性在培美曲塞联合铂类方案的治疗过程中被大大降低，但与经典化疗方案相比缓解率却无明显降低，同样相似的结果在Manegold［7］及Shepherd的报道中亦有体现(培美曲塞联合顺铂或卡铂两药一线治疗有效率为24%～45%，但毒性反应的发生率则明显降低)，此外有临床试验显示培美曲塞与长春瑞滨、吉西他滨、奥沙利铂联合治疗 NSCLC 效果也较好［8～11］。Scaglioti等［12］在临床试验中对培美曲塞二钠+卡铂与培美曲塞二钠+奥沙利铂一线治疗晚期NSCLC的疗效及不良反应进行了比较。得出结果，卡铂+培美曲塞组较奥沙利铂+培美曲塞组相比出现Ⅲ/Ⅳ度的毒性反应大，主要体现在骨髓抑制方面，如中性粒细胞减少(26%vs 7%)、血小板减少(18%vs 2%)。

增殖细胞的DNA是铂类药物的主要靶点，顺铂在晚期NSCLC治疗中，单药有效率虽仅为12%～14%，但却是最具有活性的药物之一，对患者生存期的延长具有临床意义［13］，肾毒性、神经毒性及呕吐反应为其主要毒副反应且较重，一定程度上限制了其临床应用。而卡铂是第2代铂类抗癌药物，抗癌谱比顺铂更广，具有更轻的耳、肾毒性和胃肠道反应。奥沙利铂则是第三代铂类，与以上两种铂类无交叉耐药［14］，同时具备对NSCLC的抗癌活性。其与顺铂相比以超过其10倍以上的速率在体内与DNA相结合，且有更牢固的结合和更强的细胞毒作用［15］，此外其具有较轻的肾脏与听神经毒性、胃肠道反应和血液毒性，虽常见外周神经感觉异常，但多为轻度，并且多数患者症状于数天后消失［16］，与顺铂、卡铂相比较骨髓抑制程度更轻。MONNET等［17］研究认为，与其他铂类衍生物相比，奥沙利铂对晚期NSCLC的有效率更高，血液和肾脏毒性更轻，对一般情况较差的患者尤其适合，生活质量能得到明显提高。

本组18例晚期非小细胞肺癌患者接受培美曲塞二钠联合奥沙利铂一线治疗，全部患者均完成2个周期以上化疗，主要不良反应为骨髓抑制及疲乏，为Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受，经对症处理不影响化疗进行。有效率、1年生存率、中位疾病进展时间、中位生存期分别为 38.9%、33.3%、3.2 个月、9.0 个月，与文献报道结论相似。综上所述培美曲塞二钠联合奥沙利铂一线治疗晚期NSCLC中的非鳞癌疗效确切，毒副反应轻，耐受性好，值得临床进一步试用。

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