35例肺癌脑膜转移瘤临床及预后因素分析

陈忠杰，伊 帅，王 平

（天津医科大学肿瘤医院放射治疗科，天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060）

脑膜转移瘤最早提出是在140年前,到目前为止，患者生存期无明显提高[1]。在现今治疗技术下，中位生存期为2～4个月。大约24%～34%患者死于单独脑膜转移瘤；22%～25%死于脑膜转移瘤同时合并肿瘤全身扩散；19%～44%死于原发肿瘤进展；大于10%患者死于其他原因。脑膜转移瘤现无标准治疗方法，主要包括脑室腹腔分流术、放疗、鞘内化疗和全身化疗[2-3]。随着恶性肿瘤治疗技术的提高，患者生存期延长，肺癌脑膜转移瘤发病率逐年增高。本文通过回顾性分析35例肺癌脑膜转移患者病历资料，总结影响患者生存期的预后因素，探讨该病的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 35例病历资料来自天津医科大学肿瘤医院，确诊时间为1998年7月~2008年7月，随访时间截止到2009年12月，随访率95%。35例患者中男性23例，女性12例；年龄27～72岁，中位年龄58岁；病理分类腺癌最多（26例，占肺癌病例的74%），其次为鳞癌（6例，17%）、小细胞癌（2例，6%）、腺鳞癌（1例，3%）。确诊原发灶与发现脑膜转移间隔时间为5～28例病历资料来自天津医科大学肿瘤医院80d，中位时间为407 d；11例患者合并脑实质及脑外多发转移，9例合并脑实质转移，6例合并脑外转移，9例患者单纯肺癌脑膜转移。

1.2 临床表现 35例肺癌脑膜转移瘤患者中，颅内高压症状表现为头痛17例（48.6%），恶心呕吐7例（20.0%）。颅神经受损症状共5例（14.3%），主要表现为言语不清、眼睑闭合不全、视物重影、面瘫、饮水呛咳及伸舌右偏等；脊神经受损症状共3例（8.6%），主要表现为四肢麻木、肢体乏力及神经痛等症状。其他症状癫痫抽搐11例（31.4%）、脑膜刺激征2例（5.7%）。

1.3 诊断 所有35例患者均经临床诊断、强化MRI和脑脊液细胞学检查确诊。31例患者行颅脑强化MRI检查，其中12例显示广泛脑膜转移，16例脑膜病变单纯局限于大脑区域，3例单纯局限于小脑区域。颅脑强化MRI检查典型表现为脑膜增厚或结节、脑膜线样强化或弥漫强化等直接征象或脑实质容量变小、脑水肿脑室周围水肿等继发性改变。本组腰穿患者共8例，蛛网膜下腔开放压力高于160 mmH2O者4例，脑脊液发现癌细胞5例（另外3例腰穿患者经强化MRI确诊），阳性率为62.5%，蛋白质升高7例，葡萄糖下降6例。

1.4 治疗 根据患者具体情况选择单用或联合应用全脑放疗、鞘内化疗和全身化疗。14例患者行全脑放疗，全脑放疗采用6MV-X线直线加速器外照射，其中8例给予40Gy/20f，2例给予30Gy/10f，其余4例因体质差等各种原因未完成放疗。18例患者行全身化疗，其中15例行含铂方案化疗（1例加用特罗凯分子靶向治疗），2例单药VM-26化疗，1例单药BCNU化疗。鞘内化疗患者中7例行甲氨蝶呤（10mg或12.5mg每周1次或2次）+地塞米松10 mg鞘内注射，1例患者行阿糖胞苷（40 mg每周1次）+地塞米松10 mg鞘内注射，鞘内化疗周期为5～7次。鞘内化疗患者中仅有1例鞘内注射甲氨蝶呤后诱发癫痫发作，其他患者无明显并发症。35例患者中4例因严重高颅压症状行脑室腹腔分流术，1例行脑转移灶切除术。

1.5 统计学方法 本研究中生存期定义为患者从确诊脑膜转移瘤到死亡的间隔时间。采用Kaplan-Meier法评估各组生存率并绘制生存曲线，log-rank检测组间生存差异，Cox多因素回归模型进行预后分析。统计软件应用SPSS 16.0，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 生存结果 所有患者在随访期间内全部死亡，患者总生存期为2～719 d，中位生存期为89 d，1年生存率为5.7%。

2.2 单因素分析 单因素分析结果显示：KPS评分，确诊原发灶到脑膜转移间隔时间，放疗剂量，原发灶控制情况为显著因素，组间生存期差别具有统计学意义，见表1。

2.3 Cox模型多因素分析 Cox模型多因素分析结果显示确诊原发灶到发现脑膜转移间隔时间、原发灶控制情况为独立预后因素，见表2。

表1 35例肺癌脑膜转移瘤患者单因素分析结果

表2 35例肺癌脑膜转移瘤患者多因素分析结果

3 讨论

肺癌脑膜转移瘤患者大多为肿瘤晚期，生存期短，表现为颅内高压和复杂多样的神经系统受累的症状和体征。本研究亦显示35例患者出现多种颅神经和脊神经受损及其他症状和体征。文献报道鞘内化疗相比其他治疗方法未能明显提高生存期，但治疗并发症提高了47%，因此对脑膜转移瘤患者选择合适的治疗方法非常有意义。另外，治疗前有必要预测患者的生存期，对生存期短的患者没有必要再给予创伤性治疗，以减轻患者痛苦，提高生活质量。文献报道以下情况积极治疗弊大于利：（1）原发肿瘤恶性度高，未得到控制；（2）蛛网膜下腔及脑实质的大肿块；（3）脑脊液循环梗阻；（4）出现脑膜转移相关脑病。

本研究单因素分析证实原发灶得到控制的肺癌脑膜转移瘤患者生存期明显延长，相对于原发肿瘤未控的患者中位生存期提高了77 d，并有统计学意义。单因素分析亦显示原发灶确诊到脑膜转移间隔时间≥400 d为延长生存期的显著预后因子，间隔时间延长同时也说明了原发肿瘤得到有效的控制。有文献报道135例脑膜转移瘤回顾性分析，单因素分析发现原发灶确诊到脑膜转移间隔时间＞12个月为生存期延长的显著预后因素,与本研究结果一致[4]。本研究多因素分析显示原发灶控制与否和原发灶确诊到脑膜转移间隔时间为患者生存的独立预后因素。多数文献显示患者KPS评分为预测患者生存期的显著预后因素，美国NCCN指南把脑膜转移瘤患者分为高危组和低危组，高危组定义为：KPS评分＜70分，多发的严重的神经系统损害和肿瘤全身扩散[5]。本研究单因素分析也显示KPS评分为患者生存期的显著预后因子，但多因素分析无统计学意义，考虑和统计分析中多因素重叠效应影响有关。

本研究显示全脑放疗≥30 Gy的患者生存期明显延长，并有统计学意义，说明患者体力状态好，能够耐受全程放疗的预后较好。虽然回顾性研究显示鞘内化疗能够延长生存期，但是随机对照试验未能证实鞘内化疗的好处[6]，笔者期待着正在进行的EORTC26051试验结果，该试验为脂质体阿糖胞苷鞘内化疗相对于姑息治疗的随机对照研究。为数众多的文献报道全身化疗能够提高脑膜转移癌患者的生存期，一些作者认为全身化疗是该病的最重要的治疗方法[7]。本研究单因素分析显示虽然行全身化疗的患者生存期延长，但无统计学意义，可能与病例数少有关。

随着靶向药物的发展，现在开始应用于肺癌脑膜转移瘤的治疗[8]。最新文献报道对贝伐单抗敏感的肺癌脑膜转移瘤患者使用阿瓦斯汀治疗后其脑脊液VEGF下降水平与临床疗效呈正相关[9]。在大剂量吉非替尼（≥1250 mg/d）治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌脑膜转移患者的前瞻性临床试验中,早期的临床反应、脑脊液变化及影像结果明显好转[10]。对吉非替尼初始反应较好的肺癌脑膜转移患者应用厄洛替尼治疗也取得了满意的疗效[11]。笔者期待着更有效的方法应用于肺癌脑膜转移瘤的治疗，延长患者的生存期。

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