光学相干断层成像评价植入不同药物洗脱支架后的血管愈合情况

范春雨 Kim Jung-Sun Kim Tae-Hoon 吕吉元

近来的尸解研究显示, 植入药物洗脱支架 (DES)患者的冠脉血管出现延迟动脉愈合,主要病理变化为不全内皮化和持续纤维素沉着[1]。同时Gaku等[2]发现,相比较于稳定型心绞痛接受DES治疗患者的病变罪犯点而言,急性心肌梗死(AMI)接受DES治疗患者的病变罪犯点处的血管愈合显著延迟。可是,尽管有几个研究评估西罗莫司药物洗脱支架的新生内膜覆盖[3-6],迄今鲜有数据通过血管内影像模式比较AMI患者植入不同DES后的动脉愈合情况。目前,高分辨率的光学相干断层成像(OCT)可以在体内以微米水平精确评估支架[7],因此,我们对AMI植入DES患者,应用OCT观察9个月时不同DES的新生内膜覆盖和支架贴壁不良情况以评估血管愈合。

资料与方法

1.资料来源:病历资料来自韩国延世大学Severance医院,在2007年9月至2008年8月间,对符合标准的52名AMI植入DES患者进行了9个月的OCT随访观察。其中急性 ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者行直接经皮冠脉介入治疗(PCI)31例,急性非ST段抬高心肌梗死患者21 例。 3例由于影像质量原因不能进行全部支架长度的评估,因此,共计49例(男40例,女9例,平均年龄58岁)患者进行了OCT资料分析。本研究的入选标准为:AMI原位罪犯病变处植入雷帕霉素(sirolimus西罗莫司)药物洗脱支架(SES, CypherSelectTM, Cordis,MiamiLakes, FL),紫杉醇药物洗脱支架(PES, Taxus LiberteTM, Bostonscientific, Natick, MA)或雷帕霉素衍生物(zotarolimus佐他莫司)药物洗脱支架(ZES,EndeavorSprintTM, Medtronic, SantaRosa, CA)并且血管直径在2.5 ～3.5 mm之间。排除标准为:左主干病变,支架内再狭窄(定义为随访造影时超过50%直径狭窄),重叠植入支架,充血性心衰或低射血分数(≤35%), 肾功能不全血肌酐水平≥20 mg/L,以及不适合OCT检查过程的病变(血管直径≥4.0 mm或病变距离每支动脉开口在15 mm之内)。研究协议经Severance医院伦理道德委员会审批,并且患者在检查前签署知情同意书。如为急诊行直接PCI患者,在介入治疗前服用阿司匹林250 mg和氯吡格雷600 mg,所有患者介入后每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg要求至少1年。

2.分析方法:使用冠脉造影分析软件(CASS system, PieMedicalInstruments, Maastricht, the Netherlands)进行定量冠脉造影结果分析(QCA),测量项目包括所治疗冠脉节段的最小腔直径、参考血管直径、狭窄直径百分比以及病变长度等。支架植入后和9个月随访时的造影结果以相似方式进行分析。

使用OCT成像系统(ModelM2 CardiologyImagingSystem, LightLabImaging, Inc., Westford, MA)进行OCT检查。采用经桡或股动脉入路,应用6 F或7 F指引导管, 0.036 cm(0.014英寸)影像导丝(ImageWire, LightLab Imaging, Inc., Westford,MA)。成像期间,闭塞球囊(Helios, AvantecVascularCorp., Sunnyvale, CA)充盈压力为为 40.53 ～60.80 kPa(0.4 ～0.6 atm),林格液灌注速度为0.5～1.0 ml/s,影像导丝由远及近自动回撤,所获得影像储存于机内以便日后分析[7]。

3.OCT影像分析:对植入支架血管节段的连续横断面影像以1 mm间隔(每15帧)进行分析。对每个支架柱评估支架柱贴壁和新生内膜覆盖情况,测量支架面积和管腔面积,推算新生内膜肥厚面积百分比=[(支架面积-管腔面积)/支架面积] ×100(图1)。支架柱表现为高反射的表面向后投射阴影在血管壁上。管腔表面的新生内膜与支架柱表面之间的距离为新生内膜增厚的厚度,测量时尽量垂直于两者。当支架柱上无确定的新生内膜存在时(新生内膜厚度为0 μm)定义为无新生内膜覆盖的支架柱。测量支架柱和血管壁的管腔面之间的距离,连接两者之间的测量线尽可能垂直于两者[8]。当目测发现支架柱与血管壁没有充分贴合时,通过放大单个支架柱影像进行精确测量支架柱的贴壁情况。支架贴壁不良定义为支架柱到血管壁间的距离:≥160 μm(SES), ≥130 μm(PES)和≥110 μm(ZES)[8-9]。血栓定义为突出于管腔内的富于信号的团块影有高或低后向散射的投影[10]。为了鉴别血栓与内膜夹层或者斑块脱垂,我们将长度超过250 μm表面不规则的突出团块视为血栓影像(图1)。另外, 对经过分叉处的支架柱不进行分析。

4.统计学分析:分类变量采用频数和百分数表示,连续变量表示为±s。单因素方差分析用于比较连续变量,如果偏离正态分布则进行非参数检验。应用χ2检验或Fisher确切概率对分类变量进行分析。采用SPSS13.0软件, P值<0.05考虑有统计学意义。

结 果

图1 有完全新生内膜覆盖的支架柱(A)和无新生内膜覆盖的支架柱(B),每个支架柱新生内膜厚度的测量(C), 管腔面积和支架面积测量(D),测量支架柱和血管壁腔内表面之间的距离以评估支架贴壁不良(E),冠脉内血栓(F)

表1 基线特点(例数,百分数)

表1列出了研究病例的基线资料。49例AMI患者的病变罪犯点处植入了49个支架(20 SES, 12 PES和17 ZES), 罪犯血管位于左前降支2 1例(43%),右冠状动脉15例(30%),左回旋支13例(27%), SES植入到左前降支的比例较高, ZES较多植入到RCA,其他基线资料的比较在三型支架间无显著不同。

从表2得知,植入支架的直径和长度在三型支架间比较无差别。虽然介入前后的最小腔直径在三型支架间无差别,但在9个月随访时ZES组的最小腔直径有减小趋势,而晚期丢失则显著高于SES组。

表3为OCT测量分析结果,总计对49 个支架的12 378个支架柱进行了分析。三型支架柱上的平均新生内膜厚度以及新生内膜增生面积百分比有显著的不同[新生内膜厚度:SES(77 ±60)μm比PES(153 ±82)μm比 ZES(265 ±130)μm, χ2=23.972, P<0.01;新生内膜增生面积百分比:SES(10 ±8)比 PES(19 ±8)比 ZES(28 ±9), χ2=25.006, P<0.01] 。在SES和PES中发现有更多未覆盖新生内膜的支架柱, SES(15.1±16)%比PES(7.1±10)%比ZES(0.6 ±1.5)%, χ2=25.179, P<0.01。有完整新生内膜覆盖的支架在ZES有14例(82.4%), PES有 4 例(33.3%), SES有 1 例(5%)。即使在未完全覆盖新生内膜的ZES中,支架柱的覆盖率也达到了平均 98%的水平。另外,SES和PES组贴壁不良支架柱的发生率显著高于ZES组, SES(3.8±7.2)%比PES(2.1 ±4.4)%比ZES(0±0)%, χ2=12.239, P<0.01;支架内血栓也更多的发现在SES和PES组, SES34%比PES33%比ZES6%, χ2=3.989, P<0.05,可是,在9个月的随访期间无血栓相关的临床事件发生。

表2 经皮冠脉介入治疗(PCI)数据资料和定量冠脉造影分析(QCA)结果( ±s,例数)

表2 经皮冠脉介入治疗(PCI)数据资料和定量冠脉造影分析(QCA)结果( ±s,例数)

注:与SES比较, aP<0.05

项目 SES(20例) PES(12例) ZES(17例) F或χ2 值 P值平均支架直径(mm) 3.1±0.3 3.1±0.3 3.1±0.4 0.276 0.75平均支架长度(mm) 24.5±5.9 25.1±4.8 25.0±5.1 0.256 0.76治疗后TIMI3级血流 18(90%) 12(100%) 16(94%) 1.308 0.52介入前QCA数据 平均参考血管直径(mm) 2.8±0.5 2.9±0.4 2.8±0.4 0.091 0.92 最小腔直径(mm) 0.5±0.4 0.7±0.6 0.5±0.5 0.582 0.60介入后QCA数据 平均参考血管直径(mm) 2.8±0.3 2.9±0.3 2.8±0.4 0.096 0.92 最小腔直径(mm) 2.7±0.6 2.8±0.4 2.8±0.3 1.076 0.35 即刻获得(mm) 2.3±0.6 2.3±0.6 2.4±0.6 0.300 0.75 9个月随访QCA数据 平均参考血管直径(mm) 2.8±0.4 2.9±0.5 2.8±0.4 0.096 0.92 最小腔直径(mm) 2.5±0.3 2.4±0.5 2.1±0.5 2.776 0.07 晚期丢失(mm) 0.2±0.4 0.4±0.6 0.7±0.4a 6.742 0.00

表3 光学相干断层成像(OCT)分析结果( ±s,例数)

表3 光学相干断层成像(OCT)分析结果( ±s,例数)

注:与SES比较, aP<0.01, bP<0.05

指标 SES(20例) PES(12例) ZES(17例) F或χ2 值 P值分析支柱数目 244±65 269±70 266±69 0.649 0.52平均支架面积(mm2) 7.4±1.7 7.5±1.6 7.4±1.9 0.04 0.96平均腔面积(mm2) 6.2±1.8 6.1±1.3 5.3±1.3 1.937 0.16未覆盖新生内膜支架柱的百分比 15.1±16 7.1±10a 0.6±1.5a 25.179 0.00贴壁不良支架柱的百分比 3.8±7.2 2.1±4.4 0±0a 12.239 0.00平均新生内膜增生厚度(μm) 77±60 153±82b 265±130a 23.972 0.00新生内膜增生面积百分比 10±8 19±8b 28±9a 25.006 0.00冠脉内血栓 7(34%) 4(33%) 1(6%)b 3.989 0.04

讨 论

本研究结果显示,在9个月随访时, AMI患者植入不同类型支架的血管反应是显著不同的。在SES和PES中发现有更多无新生内膜覆盖以及贴壁不良的支架柱,而所有ZES几乎被新生内膜完全覆盖且冠脉支架内血栓发生的比例也较其他两型支架低。

有研究显示,作为反映内皮化的替代指标,支架柱覆盖是晚发支架内血栓的(LST)的重要形态学预测因素[11]。目前鲜有应用OCT观察AMI患者植入不同DES包括ZES后的血管愈合情况的报道。我们的结果显示, AMI患者植入不同DES后, 9个月随访时的新生内膜覆盖率和支架贴壁不良发生率是相当不同的。在三型支架中, SES的新生内膜增生最少且未覆盖新生内膜支架柱的比例及贴壁不良支架柱比例最高。在已发表的两项研究中,观察6 个月时SES未覆盖新生内膜支架柱的比例分别是8%和9.2%, 贴壁不良支架柱比例分别是 1%和1.3%[3-4],我们的研究显示, 9个月时SES未覆盖新生内膜支架柱和贴壁不良支架柱比例分别是15.1%和3.8%,与先前的研究结果比较,尽管随访时间更长,但未被覆盖支架柱以及贴壁不良支架柱的比例反而更高,结果的差异可能反应了研究人口的不同。我们的研究入选人口是AMI患者,而先前的两项研究则排除了这类患者。一项近来发表的比较稳定型及不稳定型心绞痛与STEMI患者植入DES后支架柱覆盖情况的研究也得出了相似的结果(5%比10%)[12]。 AMI患者的斑块特性可能可以最合理的解释这种不同,由于DES高度的亲脂特性,很可能洗脱的药物高度粘附于破裂斑块暴露于表面的丰富脂质上面并且停留更长一段时间[13]。另外,缺乏平滑肌细胞的破裂的纤维帽以及血栓负荷可能对结果也产生了重要影响[2,14]。

通过比较三种不同的DES,我们发现ZES的未被覆盖以及贴壁不良的支架柱比例最低,分别为0.6%和0%,而平均新生内膜增生厚度和新生内膜增生面积百分比则是最高的, 分别是 265 μm和28%。同时数据显示,在DES植入9 个月后,有完全新生内膜覆盖的支架比例也最高,达到82.4%,上述结果反映了不同支架的不同血管愈合模式。支架所用药物的不同以及药代动力学的差异可能是对这种不同的最合理解释[15-16]。

我们同时也发现,在不同类型的DES间,冠脉内血栓的发生率是不同的。SES和PES的血栓发生率分别是34%和33%,较之先前报道SES6 个月OCT随访8.8%血栓的发生率明显为高[3]。可是,ZES组血栓的发生率只有6%,明显低于SES和ZES组。在本研究中,较之ZES, SES和PES显示了更高的未被覆盖以及贴壁不良的支架柱比例,因此,我们推测延迟动脉愈合可能是LST的一个重要原因[15]。而ZES由于其较薄的支架柱、磷酸胆碱聚合物涂层的良好生物兼容性以及所用药物Zotarolimus迅速的洗脱时间(在2周之内)[17],这些特性可能是其良好血管愈合、较低血栓发生率的重要原因。

本研究存在几个不足之处,一不是随机化研究,所以存在偏倚可能。二由于OCT的分辨率是10 ～15 μm,低于此的组织结构不能被分辨,因此OCT影像上未被覆盖的支架柱可能不完全缺乏组织生长。三没有对新生内膜的性质进行评估。四没有进行支架后即刻的OCT影像评估。五研究对象人数少。六OCT评估的支架新生内膜覆盖、贴壁不良以及冠脉内血栓的临床意义仍然尚未确定,需要进一步证实。

总之,对AMI患者植入DES后9 个月的OCT观察结果显示,不同类型的DES其支架的新生内膜覆盖和贴壁不良的发生率是显著不同的,因此DES的类型可能影响了AMI血栓性病变的血管愈合过程。

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