重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效及安全性研究

西安交通大学附属西安市中心医院神经内科(西安 710003)

狄政莉 田 晔 饶春光 张格娟 由凤秋 蒋 毅

重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA),是目前惟一被批准用于治疗急性缺血性脑卒中的药物。我院自 2004年 1月以来,应用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗发病 4.5 h内的急性脑梗死患者 32例,并进行了常规用药的对照研究,现报告如下。

对象与方法

1 对 象 2004年 1月以来本院急诊入院的发病4.5 h内脑梗死患者 64例,符合全国第四次脑血管病学术会议制定的诊断标准,随机分为静脉溶栓组 32例和对照组 32例。静脉溶栓组:男 21例,女 11例;年龄 35～79岁,平均 65岁,为部分前循环梗死;伴高血压 28例,糖尿病 13例:有吸毒史 1例。对照组:男 19例,女 13例;年龄40～ 79岁,平均 64岁为,部分前循环梗死;伴高血压 26例,糖尿病 11例。两组病人的年龄、性别比例、既往史、伴发病评分和初始神经功能缺损评分均无统计学差异。入选标准:①发病 4.5h之内的脑梗死;②头颅 CT检查排除脑出血,且无与神经功能缺损相对应的低密度改变;③瘫痪肢体肌力≤Ⅲ级,或者 NIHSS评分大于或等于 4分;④年龄≥18岁,≤80岁;⑤患者或家属知情,并签订知情同意书。排除标准:①溶栓治疗前临床症状已明显改善;②神经功能缺损为癫痫发作后所致;③颅内出血史,包括可疑蛛网膜下腔出血;④近 3月内有头颅外伤、脑梗死或心肌梗死病史;⑤近 3周内有胃肠或泌尿系统出血史;⑥在 2周内有大的外科手术史;⑦近 1周内有不可压迫的动脉穿刺;⑧48h使用肝素等抗凝治疗(aPTT超出正常范围);⑨口服抗凝药物(INR＞1.5);■血小板＜10万 /mm3;血糖浓度 ＜ 50 mg/dL(2.7 mmol/L)或＞ 22.2 mmol/L;收缩压≥ 185mmHg,或舒张压＞= 11mm Hg,且治疗后未达到目标值以下;CT显示＞1/3大脑半球的梗死灶。

2 方 法

2.1 治疗方法:溶栓药物白色、冻干粉状的 rt-PA(德同勃林格殷格翰公司生产)和溶剂(无菌的注射用水)。静脉溶栓组:rt-PA剂量 50mg,加入生理盐水250ml,静脉注射 5mg,剩余 45mg在 90min内滴完,两组均用活血化瘀药物银杏叶制剂。24h后经头颅 CT证实无出血后,口服阿司匹林 100mg,静脉滴注奥扎格雷钠160mg,连用 14d。

2.2 观察项目:①治疗前、治疗后 24h,1周作头颅CT;②治疗前、治疗后 1、3、7d检查凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APT T)、纤维蛋白原、血小板计数。

2.3 疗效评定标准:2组病人均于治疗前、治疗后24h、7d、14d、28d按美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)神经功能评分标准进行评分。同时观察颅内出血以及其他不良反应。

结 果

1 NIHSS神经功能评分 各组病人治疗前、治疗后24h、 7d、 14d、 28d进行 NIHSS评分比较 (见附表 )。静脉溶栓前,两组 NIHSS评分分值相比差异无统计学意义(P＞ 0.05);两组在治疗后 24h、7d、14d和 28d与对照组相比 NIHSS评分均明显下降,与治疗前相比差异具有高度显著的统计学意义(P＜0.01);治疗后不同时间,溶栓组与同时间对照组相比,NIHSS评分均低于对照组,与对照组相比差异具有高度显著的统计学意义(P＜0.01)。

附表 rt-PA静脉溶栓组和对照组 NIHSS评分比较(±s)

附表 rt-PA静脉溶栓组和对照组 NIHSS评分比较(±s)

注:与治疗前相比* P＜0.01;与对照组相比# P＜0.01

组 别 治疗前 24h 7d 14d 28d溶栓组 15.17± 6.02 9.26± 6.12* 7.28± 5.62* 6.29± 5.98* 5.34± 5.78*对照组 14.92± 6.98 12.50± 6.87# 11.5± 5.48# 9.67± 5.53# 8.66± 5.23#

2 颅内出血发生率 溶栓组发生颅内出血 4例;对照组发生颅内出血 1例。2组均无死亡病例。两组均无过敏、心功能不全等严重不良反应及并发症发生。

讨 论

急性脑梗死治疗的关键在于恢复血流,挽救缺血半暗带,预防血管再闭塞。 20世纪 50年代分离出链激酶(SK),1965年以前进行了 SK溶解各种血栓性疾病的临床实验,但 SK组比对照组预后差,重要的是认识到溶栓启动时间很重要。 Fletcher等[1]和 Abe等[2]分别在 1976年和 1981年的临床实验显示了溶栓的重要性。自美国国立神经病学和卒中研究所(NINDS)临床试验证实发病3h内采用 t PA(组织型纤溶酶原激活物)溶栓治疗急性脑梗死有良好的疗效,1996年 6月 18日美国 FDA批准 t-PA用于脑梗死的治疗。 tPA重组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)为一种针对纤维蛋白特异性很强的溶栓制剂。人体 rt-PA为一种由血管内皮细胞产生、储存及释放,并能选择性溶解血栓而对全身纤溶系统影响甚小的天然酶,rt-PA作为一种新型选择性溶栓剂,其作用机制与天然的rt-PA相同。本品不仅与血栓中的纤维素有高度的亲和性,而且对与纤维素结合的血纤维蛋白溶酶原也具有高度的亲和性和专一性,当后者被降解为血纤维蛋白溶酶时,血栓即获溶解。鉴于 rt-PA具有较强的局部溶栓作用,研究发现其在已沉积的纤维蛋白内的活性远较流动血液内者为高,且其可促进内源性纤溶功能,使内源性 rt-PA浓度增加,故本品用于临床后疗效确切[3]。在 ECASSⅢ多中心双盲研究中,对发病后 3.0～ 4.5h的急性缺血性脑卒中患者给予 rt-PA治疗,发现其能够改善不同亚型脑梗死患者 30d和 90d的神经功能,症状性脑出血的发生与患者之前使用抗血小板药物有关[4]。

考虑到种族和国情差异,我们选择发病 4.5h脑梗死病人为研究对象,剂量 50mg,先静脉推注 5mg,其余静脉1h滴入,亦取得了较好的疗效。本组试验样本小,尚不能证明溶栓组与对照组之间出血率是否有差别。但临床观察,溶栓组出血率相对要高于对照组,但是无致死性的颅内出血发生,而且预后良好。出血者多为梗死面积大或有长期糖尿病史、酗酒、吸烟及合并脏器损伤者。因此,需严格选择适当病例。脑栓塞、梗死面积大者疗效差,而且易发生颅内出血。分析欧洲 108个卒中心 793例 rt-PA溶栓患者的颅内出血危险因素,在 21个候选因素中,70岁以上的高龄、卒中前服用阿斯匹林、CT低密度灶范围是实质性脑出血或症状性脑出血的重要危险因素[5]。溶栓后继发的脑出血多发生在 24 h内,较自发性出血性脑梗死在时间上有所提前,大面积脑梗死、年龄＞ 70岁,继发脑出血率较高。本组发生症状性脑出血的病例均死亡,提示症状性脑出血显示出不好的临床预后。

在我国,急性脑梗死的溶栓率很低。最新卒中指南指出:4.5 h内是恢复灌注的可接受时间,为我们急性脑梗死的静脉溶栓治疗扩大了时间窗,更多的患者可以受益。急性脑梗 r-T PA静脉溶栓是一种方便,有效治疗脑梗死的方法,但需要时间窗。我们应该提高全民及社区、急诊科医生的急救意识,开通绿色通道,使更多的患者获得良好的疗效。

[1]Fletcher AP,Alkjaersig N,Lewis M,et al.A pilot study of urokinase therapy in cerebral infarction[J].Stroke,1976,7:135-142.

[2]Abe T,Kazawa M,Naito I.Clinical effect of urokinase(6000 units/day)on cerebral infarction comparative study by means of multiple center double blind test[J].Blood Vessels,1981,12:342-358.

[3]Genser N,Lechleitner P,Maier J,et al.Rebound increase of plasminogen activator inhibitor type I after cessation of thrombolytic treatment for acute myocardial infarction is independent ofplasminogen activatorused[J].Clin Chem,1998,44(2):209-214.

[4]Bluhmki E,ChamorroA,D á valos A,et alStroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke(ECASS III):additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2009,8(12):1095-1102.

[5]Arrue V,Kummer R,Muller A,et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinanttissueplasminogen activator[J].Stroke,2001,32:438-441.