透析中高血压的发病机制及干预措施

任红旗综述 何慈江审校

·血液净化·

透析中高血压的发病机制及干预措施

任红旗1综述 何慈江2审校

透析中高血压发病率为5%～15%，与透析患者预后密切相关。透析中高血压发病机制、治疗策略目前尚不明确，可能的发病机制包括细胞外液容量负荷、心输血量增加、电解质紊乱（尤其是钠离子）、肾素-血管紧张素系统激活、交感神经系统过度活跃及内皮细胞功能不全等。主要治疗方案包括控制容量、减少钠的摄入、降低交感神经系统活性及减少内皮素的水平等。

透析中高血压 发病机制 治疗进展

透析中高血压常发生于透析间期高血压患者，无高血压的患者亦可能发生。迄今，透析中高血压的定义仍未明确，有作者将其定义为透析中或透析结束时平均动脉压升高≥15 mmHg［1-3］，或透析第2～3小时脱水后血压升高［4，5］，或透析后收缩压较透析前升高10 mmHg［6］。

透析中高血压发生率为5%～15%［2］。在2007年Crit-line血液透析监护仪透析中监测优点研究（CLIMB）中，Inrig等［6］报道的发生率为13.2%；在美国肾脏病数据系统（USRDS）报道的发生率为12%左右［7］。

透析中高血压与透析患者的预后密切相关。Inrig等［6］比较了 3次透析过程中血压升高10 mmHg和降低10 mmHg的患者发现，前组患者年龄偏大且体重较低，降压药物剂量大，血清肌酐、血磷及白蛋白水平低，其住院率及死亡率是后者的2倍。DMMS系列研究发现透析中血压升高患者两年全因死亡率高于总体透析患者全因死亡率（37.1% vs32.6%）［7］。

透析中高血压的发病机制复杂，治疗难度较大，并影响患者预后。本文就透析中高血压的发病机制及治疗方案作一简述。

发病机制

容量超负荷 容量超负荷是透析中高血压的重要原因之一［3，8］，尤其是透析过程中细胞外液增多引起心输出量增加。Cirit等［4］研究发现，7例患者尽管透析中超滤脱水，但血压反而进一步升高，心脏明显扩大。经反复大量超滤脱水降低干体重，这些患者在未使用降压药情况下血压完全或部分降至正常，且超声心动图检查证实心功能有所改善。作者认为透析中增加脱水但血压反而升高的情况主要与这些患者体内液体过多、心脏扩张有关，需要增强超滤。

Cirit等［4］研究发现6例透析中高血压患者对降压药无任何反应，超声心动图检查发现经适度超滤后心脏收缩功能有所改善，但平均动脉压和心脏指数增加，如继续增加超滤，血压恢复正常，心脏指数改善。上述变化机制可由心室功能曲线（Frankstarling曲线）解释，推测这些患者的心脏功能状态起初处于Frank-Starling曲线的升支，随着容量负荷减轻，心室舒张末期压力下降，心肌收缩力增强，心输出量增加，使血压上升；经充分透析或适量脱水，心室舒张末压持续下降，沿曲线左移，逐步过渡至降支，心输出量及血压逐渐恢复正常（图1）［9］。

图1 超滤时，Frank-Starling曲线上1移至2，左心室舒张末容量降低，但心搏量增加超滤进一步增多时，Frank-Starling曲线上2移至3，心搏量下降，血压降至正常

上述两项研究发现透析超滤脱水后出现高血压看似矛盾，实际上仍与患者体内液体增加、心脏扩张有关，经过充分透析脱水、降低干体重后，患者血压恢复正常。然而，Battle等［10］发现透析中高血压与延迟出现的透析后低血压密切相关。因此，当透析中过度超滤脱水时，门诊透析患者必须严密监测血压，以防体位性低血压。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 透析中高血压另一个可能机制是超滤脱水使外周血容量减少，RAAS激活，肾素、血管紧张素Ⅱ分泌过多引起血管阻力增加和血压升高。超滤引起肾素过度分泌，其机制与双侧肾切除患者类似，然而双侧肾切除患者很少发生透析中高血压。早在20世纪60～70年代就有研究发现血液透析（HD）患者双肾切除后仅在水、钠超负荷时才会发生高血压；降低患者干体重，可使透析中及透析间期血压得以控制。这些研究结果进一步支持容量负荷是透析中及透析间期高血压的重要始发因素。

2006年，Chou等［3］对比了30例易发生透析中高血压的患者及30例年龄与性别匹配的对照组发现，前组患者透析前、后血浆肾素浓度基本相似，而对照组血浆肾素浓度却明显升高。以此推测RAAS激活似乎不是透析中高血压发病的主要原因。遗憾的是，该研究并未评价透析中钠平衡，因为透析中钠平衡可以解释为何透析中高血压患者透析后血浆肾素浓度比对照组浓度低。

交感神经活跃 慢性肾脏病（CKD）患者体内交感神经常过度活跃，血浆儿茶酚胺浓度升高（可能为肾脏对儿茶酚胺清除率减少所致）。在外周神经中使用微小神经照相术直接评估交感神经活性发现，肾切除后符合CKD诊断标准患者交感神经过度活跃，表明有病变的肾脏传入信号引起交感神经活跃［11］。

由于透析中高血压与每搏输出量增加及外周血管收缩有关，表明交感神经过度活跃可能在其发生发展过程中起着重要的作用。Chou等［3］研究发现，透析后对照组患者血浆去甲肾上腺素水平明显高于易发生透析中高血压患者。尽管目前缺乏循证医学证据，Locatelli等［2］认为当使用其他降压药物降压效果不佳时，可用β受体阻滞剂来治疗透析中高血压。

电解质改变 纠正电解质紊乱是透析治疗的重要目的之一。HD过程中血清钠、钾、钙水平的变化均可影响心肌收缩力和外周血管阻力，与血压调控密切相关。

钠离子 透析中钠离子被清除，透析间期钠离子积聚，通过个体化调节透析液中钠离子浓度可达钠平衡，稳定透析末血浆钠离子浓度，使透析中超滤量与透析间期体重增长相等［12］。

遗憾的是，单室钠动力学模型必须监测透析前血浆钠离子浓度，不能在透析中常规使用。可变钠透析的心血管稳定性优于标准HD，但常导致透析末血浆钠离子浓度增加、透析前体重增加和血压增加等。许多研究在评价不同的透析钠模式对心血管稳定性的影响时都未考虑钠平衡，事实上，很多钠模式对透析稳定性的改善源自正性钠平衡，即钠从透析液向血液中弥散造成钠负荷增加。钠传导动力学模型可在线测量离子清除率，能够清除透析间期积聚的钠离子并且改善心血管稳定性［13］。

一些患者从干体重降低、细胞外容量降至正常到血压明显改善往往需要数周甚至数月时间，被称作“滞后现象”，定义为在细胞外液容量正常之后发生低血压。洋地黄类药物，钠-钾三磷酸腺苷（ATP）酶抑制剂和一氧化氮（NO）合成酶抑制剂等物质，在HD患者中产生过多并在体内积聚，可能是导致“滞后现象”的原因之一［14］。因此需要密切监测血压与细胞内钠离子浓度变化的关系。

钾离子 HD过程中钾离子变化与血压变化有一定关系，低钾血症可加重自主神经功能紊乱、改变心肌细胞收缩力。尽管低钾血症能直接引起血管收缩，但并不支持低钾透析液引起透析中高血压。Dolson等［15］研究了不同钾离子浓度（1 mmol/L，2 mmol/L及3 mmol/L）透析液对血压的影响发现，三组患者透析过程中血压均降低，但是在HD结束后1h前两组患者血压明显升高，而第三组患者血压未升高，表明低钾透析液导致低钾血症可能会引起透析后血压反跳性升高。

但Chou等［3］研究发现透析中高血压与透析液中钾离子浓度并无内在联系，透析中有或无高血压患者血液透析前、后血浆中钾离子浓度并无明显差异。因此，血钾水平可能并不是导致透析中高血压的重要因素，但透析中血浆钾离子浓度下降过快是引起心律失常最重要的原因。

钙离子 钙离子对血管平滑肌细胞和心肌细胞收缩中至关重要，血清钙离子浓度通过改变心肌细胞收缩性和血管反应性，影响透析患者血流动力学。

无论患者心功能正常与否，低钙（钙离子浓度1.25 mmol/L）透析中血压下降比高钙（钙离子浓度1.75 mmol/L）透析更明显，主要由低钙引起左心室收缩力下降所致。高钙透析在透析中高血压的机制仍未阐明［16-18］。尽管高钙透析可以有效改善心功能不全患者血流动力学，但应尽量避免使用高钙透析液，以免透析中血压进一步升高。KDIGO指南也推荐避免使用高钙透析液以预防心血管钙化或无动力型骨病。Chou等［3］并未发现有或无透析中高血压的患者透析前、后血浆游离钙离子浓度发生了明显改变。

内皮细胞功能不全 内皮细胞活性可能对透析中血压变化起重要作用。HD过程中血容量改变，可引起内皮细胞释放血管活性物质，其中最重要的是血管平滑肌舒张因子NO，非对称性二甲基精氨酸（ADMA）和血管收缩因子内皮素1（ET-1）抑制剂。

内皮细胞功能不全可导致在HD过程中血压发生明显变化，与内皮素和交感神经引起外周血管阻力改变有关。Raj等［19］研究了HD过程中血压稳定、低血压及高血压患者血管活性物质水平的变化，发现所有患者体内ADMA水平相似，NO水平也与HD期间血压变化无相关性；但透析中低血压患者透析后体内ET-1水平在较透析前降低，而在透析中高血压的患者透析后体内ET-1水平升高。Chou等［3］研究发现与对照组相比，透析中高血压患者体内NO、ET-1水平有一定改变，在透析末、透析中高血压患者与对照组相比体内ET-1水平明显升高，而NO/ET-1比下降。2008年，El-Shafey等［20］研究也发现透析中高血压患者透析后ET-1水平明显升高。

这些研究表明，体内NO、ADMA和ET-1之间相互作用可调控透析患者血压及外周血管阻力，并引起透析中高血压。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、抗氧化剂、他汀类药物、精氨酸及阿司匹林等药物具有改善内皮细胞功能紊乱的作用，但目前为止尚无资料显示缓解内皮细胞功能紊乱有助改善透析中高血压。此外，每日透析、司维拉姆和肾移植也能改善CKD患者内皮细胞功能紊乱，但是尚无大规模临床试验来充分证明这些干预措施的有效性［21，22］。

药物的作用

药物清除 透析不能清除钙通道阻滞剂，但多数ACEI（除福辛普利外）可被清除（表1），因此透析中高血压患者应及时调整降压。降压药的清除可能会引起透析中高血压但并非其重要原因［23］。

促红细胞生成素（EPO） 自20年前EPO应用于临床，透析患者高血压发病率开始增加，可能与红细胞比容和血液黏滞度升高，血清ET-1水平升高以及外周血管阻力增加等因素相关。然而，EPO相关透析中高血压的确切机制目前仍未完全阐明［24，25］。

表1 血液透析对常用的降压药的清除率［8］

治 疗

针对透析中高血压的发病机制（表2），其治疗方法包括控制容量、降低交感神经活性、降压药物及调整透析处方等。

容量控制 患者在透析间期必须严格控制水、钠摄入，以减少透析时单位时间脱水量。此外，延长透析时间也是降低单位时间脱水量的有效方法。

表2 透析中高血压治疗及干预措施［2］

严格限制盐的摄入并减少细胞外液容量能够使高血压透析患者血压恢复正常。每日钠的摄入控制在100～120 mmol左右，可减轻透析间期体重增长，使血压下降，有效预防透析中低血压和高血压。Shaldon等［26］强调控制盐的摄入（＜5 g/d），可以提高透析患者的生存率。

降低交感神经活性 α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、甲基多巴和可乐定都能抑制CKD患者中枢交感神经活性、降低血浆儿茶酚胺水平，可用于治疗透析中高血压。但α受体阻滞剂后易出现体位性低血压，尤其是老年和糖尿病HD患者应慎用。

一项前瞻性、安慰剂对照试验表明，卡维地洛可以增加HD合并扩张性心肌病患者两年存活率，该研究至少证明部分HD患者体内交感神经过度活跃［2］。Locatelli等［2］认为，静脉注射可乐定对透析中高血压疗效明显。Zilch等［27］发现增加透析频率可降低HD患者交感神经亢进，可能与外周血容量波动减少，交感神经激活减弱有关。合并高血压的HD患者常伴左心室肥厚，每日低剂量HD可使外周血容量波动减少，进而控制血压、减轻左心室肥厚。

ACEI和ARB 超滤脱水可引起RAAS激活，ACEI或ARB可对抗其作用，用于超滤脱水后高血压未能改善的患者。卡托普利具有轻微的扩血管、降压作用，Bazzato等［28］发现，在透析开始时服卡托普利50 mg，可预防透析中高血压及高血压危象。

此外，ACEI和ARB还有降低交感神经活性的作用。因透析过程中ACEI会被部分清除引起高血压“滞后现象”，需及时调整剂量。

ET-1抑制剂 透析中高血压患者透析后体内ET-1水平升高，ET-1受体抑制剂如阿肟生坦可能有一定疗效，但在透析中安全性尚不明确。此外，非特异性ET-1抑制剂如ACEI、ARB，卡维地洛通过抑制ET-1释放能够改善透析中高血压［2］。

调整透析处方 钠清除不充分会引起容量负荷和高血压。因此，必须制定合适的个体化透析处方以达到钠平衡，如使用个体化治疗、延长透析时间、增加透析频次及夜间透析等，这些方法可有效地控制血压、改善内皮细胞功能。个体化治疗，即在透析期间针对每个患者或特殊患者的具体情况，使用不同的钠和超滤模式，即根据患者的病情调整钠离子浓度和超滤量以改善透析中心血管稳定性，使患者享受最佳血液透析治疗，并达到血压控制良好［2，29］。

因高钙透析液可能增加心脏收缩力和心输出量，加重透析中高血压，因而在透析中高血压患者中避免使用。

小结：透析中高血压目前仍未被广泛认识，缺乏统一定义，但其在临床上并非少见，与患者预后密切相关，增加住院率和死亡率。许多因素参与透析中高血压，尤其是水钠负荷、RAAS激活、交感神经过度活跃以及内皮细胞功能不全等。目前认为控制水钠负荷和个体化治疗是控制透析中高血压的最重要手段，但还需进一步研究证实其疗效。

1 Fellner SK.Intradialytic hypertension：Ⅱ.Semin Dial，1993，6：371 -373.

2 Locatelli F，Cavalli A，Tucci B.The growing problem of intradialytic hypertension.Nat Rev Nephrol，2010，6（1）：41-48.

3 Chou KJ，Lee PT，Chen CL，et al.Physiological changes during hemodialysis in patients with intradialysis hypertension.Kidney Int，2006，69（10）：1833-1838.

4 Cirit M，Akçiçek F，Terzioˇglu E，et al.‘Paradoxical’rise in blood pressure during ultrafiltration in dialysis patients.Nephrol Dial Transplant，1995，10（8）：1417-1420.

5 Dorhout Mees EJ.Rise in blood pressure during hemodialysisultrafiltration：a“paradoxical”phenomenon？Int J Artif Organs， 1996，19（10）：569-570.

6 Inrig JK，Oddone EZ，Hasselblad V，et al.Association of intradialytic blood pressure changes with hospitalization and mortality rates in prevalent ESRD patients.Kidney Int，2007，71（5）：454-461.

7 Inrig JK，Patel UD，Toto RD，et al.Association of blood pressure increases during hemodialysis with 2-year mortality in incident hemodialysis patients：a secondary analysis of the Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2 Study.Am J Kidney Dis，2009，54（5）：881 -890.

8 Inrig JK.Intradialytic hypertension：a less-recognized cardiovascular complication of hemodialysis.Am J Kidney Dis，2010，55（3）：580 -589.

9 G~unal AI，Karaca I，Celiker H，etal.Paradoxical rise in blood pressure during ultrafiltration is caused by increased cardiac output.JNephrol，2002，15（1）：42-47.

10 Batlle DC，von Riotte A，Lang G.Delayed hypotensive response to dialysis in hypertensive patients with end-stage renal disease.Am J Nephrol，1986，6（1）：14-20.

11 Converse RL Jr，Jacobsen TN，Toto RD，et al.Sympathetic overactivity in patientswith chronic renal failure.N Engl JMed，1992，327（27）：1912-1918.

12 Gotch FA，Lam MA，ProwittM，et al.Preliminary clinical results with sodium-volume modeling of hemodialysis therapy.Proc Clin Dial Transplant Forum，1980，10：12-17.

13 Oliver MJ，Edwards LJ，Churchill DN.Impact of sodium and ultrafiltration profiling on hemodialysis-related symptoms.J Am Soc Nephrol，2001，12（1）：151-156.

14 Charra B，Bergström J，Scribner BH.Blood pressure control in dialysis patients：importance of the lag phenomenon.Am JKidney Dis，1998，32（5）：720-724.

15 Dolson GM，Ellis KJ，Bernardo MV，et al.Acute decreases in serum potassium augment blood pressure.Am JKidney Dis，1995，26（2）：321-326.

16 van der Sande FM，Cheriex EC，van Kuijk WH，et al.Effect of dialysate calcium concentrations on intradialytic blood pressure course in cardiac-compromised patients.Am JKidney Dis，1998，32（1）：125 -131.

17 Gabutti L，BianchiG，SoldiniD，etal.Haemodynamic consequences of changing bicarbonate and calcium concentrations in haemodialysis fluids.Nephrol Dial Transplant，2009，24（3）：973-981.

18 Kyriazis J，Stamatiadis D，Mamouna A.Intradialytic and interdialytic effects of treatmentwith 1.25 and 1.75 Mmol/L of calcium dialysate on arterial compliance in patients on hemodialysis.Am JKidney Dis，2000，35（6）：1096-1103.

19 Raj DS，Vincent B，Simpson K，et al.Hemodynamic changes during hemodialysis：role of nitric oxide and endothelin.Kidney Int，2002，61（2）：697-704.

20 El-Shafey EM，El-Nagar GF，Selim MF，et al.Is there a role for endothelin-1 in the hemodynamic changes during hemodialysis？Clin Exp Nephrol.Clin Exp Nephrol，2008，12（5）：370-375.

21 Chan CT，Li SH，Verma S.Nocturnal hemodialysis is associated with restoration of impaired endothelial progenitor cell biology in end-stage renal disease.Am J Physiol Renal Physiol，2005，289（4）：F679 -F684.

22 Caglar K，Yilmaz MI，Saglam M，et al.Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage4 patients.Clin JAm Soc Nephrol，2008，3（1）：61-68.

23 K/DOQI Workgroup.K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients.Am JKidney Dis，2005，45（4 Suppl3）：S1-153.

24 Raine AE，Roger SD.Effects of erythropoietin on blood pressure.Am J Kidney Dis，1991，18（4 Suppl 1）：76-83.

25 Krapf R，Hulter HN.Arterial hypertension induced by erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents（ESA）.Clin JAm Soc Nephrol，2009，4（2）：470-480.

26 Shaldon S，Vienken J.The long forgotten salt factor and the benefits of using a 5-g-salt-restricted diet in all ESRD patients.Nephrol Dial Transplant，2008，23（7）：2118-2120.

27 Zilch O，Vos PF，Oey PL，et al.Sympathetic hyperactivity in haemodialysis patients is reduced by short daily haemodialysis.J Hypertens，2007，25（6）：1285-1289.

28 Bazzato G，ColiU，LandiniS，etal.Prevention of intra-and postdialytic hypertensive crises by captopril.Contrib Nephrol，1984，41：292 -298.

29 Inrig JK.Intradialytic hypertension：a less-recognized cardiovascular complication of hemodialysis.Am J Kidney Dis，2010，55（3）：580 -589.

Pathogenesis of hypertension in the hemodialysis and intervention measures

REN Hong-qi，HE Ci-jiang
1Department of nephropathy，Xuzhou 97 Hosptial，Xuzhou，221000，China
2Division of Nephrology，Department of Medicine，Mount Sinai School of Medicine，New York，USA

Intradialytic hypertension，defined as an increase in blood pressure during or immediately after hemodialysis that results in postdialysis hypertension，has long been recognized to complicate the hemodialysis procedure，yet often is largely ignored.The prevalence of this dialytic complication is estimated to be 5%～15%in hemodialysis patients，and it seems to be associated with adverse outcomes.Themechanisms thatmight be involved in the pathogenesis of intradialytic hypertension include extracellular volume overload，increased cardiac output，changes in electrolyte levels（particularly sodium），activation of the renin-angiotensin-aldosterone system，overactivity of the sympathetic nervous system，and endothelial cell dysfunction.Themost important treatment is to offer an adequate sodium and water removal，but reducing sympathetic hyperactivity and reducing endothelin？1 levels should also be considered.

hypertension in the dialysis pathogenesis treatment progress

2011-10-11

（本文编辑 律 舟）

1江苏徐州解放军97医院肾内科（徐州，221000）；

2Division of Nephrology，Department of Medicine，Mount Sinai School of Medicine，New York，USA