衰老与AD同时平行研究的重要性

保志军 竺 越 陆佩芳 马永兴

(复旦大学附属华东医院 上海市老年医学研究所衰老抗衰老、认知功能研究室，上海 200040)

Fred〔1〕报道衰老及其与增龄相关的老年慢性病实际上均属于衰老综合征的范畴，衰老与AD是一对孪生兄弟。衰老及其相关增龄性疾病包括AAMI、MCI及AD，实际上均系衰老综合征的表型。国外抗衰老医学(anti-ageing medicine)包括再生医学(regenerative medicine)及功能医学(functional medicine)。抗衰老医学是基于深入广泛的循证医学实践而建立的临床/医学新兴专科〔2〕，以便早期发现、预防、早期治疗及逆转增龄性功能性不良、功能障碍(及疾病)，使患者达到其本身的最佳健康状态、最高寿限，并改善生活质量。Petersen〔3〕提出应同时平行研究衰老、MCI及痴呆，以便对MCI及AD进行对应性干预。蔡琰〔4〕直言“笔者一直深信AD是正常老化加速达到量变转质变的结果，质的不同只是量变的转化而已。”并据此提出，维持并延长健康是防治AD的根本方针。本文拟从四个方面就衰老机制及AD发病机制进行对比讨论，以阐明二者有相同、相通及相似之处，进一步强调研究AD必须研究衰老的重要性。

1 APOEε4既是衰老机制中的重要遗传因子，同时又是AD发病中的重要危险因素

1.1 APOEε4是衰老的主要遗传性危险因子〔5〕本课题组调查1 800名上海地区健康汉族人，亦显示APOEε4与衰老相关(在中青年组为0.84，而在长寿组为0.28，P＜0.005)，见表1，表2。笔者对1 800例老年人进行衰老与长寿的研究，发现APOEε4与衰老关联，显示中国人衰老亦与APOEε4关联，与Schachter欧洲研究结果相符。另发现APOEε2组TSH水平显著高于APOEε4基因型，APOEε4血浆胆固醇水平显著高于APOEε2基因型。提示APOEε2可能通过促进下视丘-垂体轴效应及降低血脂水平而有利于长寿，同时发现T3、FT3、T4、FT4水平在 APOEε2、ε4、ε3 血清基因型中无明显差异，提示APOEε2基因型之TSH水平较高并非由于反馈作用的结果。

1.2 APOEε4同时是AD发病中的重要危险因子 中国人患AD者，APOEε4基因频率约占总数的20% ～36%。Katzman及张明园〔6〕报道，检测上海538例中老年人APOE基因，其中AD 103例，MCI 72例，认知正常363例，APOEε4等位基因频率在AD(25.4%)及VD(22.2%)中均增加，但在其他痴呆疾患及MCI者未见增加。其中6例APOEε4纯合子均为痴呆，其中3例AD，3例VD(符合NINDS/AIREN诊断)。APOEε4携带者，其患AD的相对危险度为4.1。张建刚等调查205例AD及200例对照组，发现AD组APOEε4基因频率为21.0%，显著高于对照组 7.7%〔7〕。华东医院 51例老年(≥65岁)AD中，APOEε4等位基因频率18.6%，显著高于对照组7.7%〔8〕。

表1 1 800名上海地区健康汉族人APOE基因型分布(n)

表2 不同年龄组APOE基因频率分布〔n(%)〕

2 氧化应激既是衰老机制重要危险因子，又是AD发病机制中的重要危险因子

2.1 氧化应激是衰老机制中的重要后天危险因子〔5〕研究结果显示自由基损伤是衰老机制之一，特别是病理性衰老(如动脉硬化及认知功能减退)。自由基学说、氧化损伤学说在衰老机制中仍受到重视，衰老的遗传程序化学说与后天环境伤害衰老机制共同作用，促进衰老，二者关系密切，互相影响，研究与环境因子伤害所致增龄性衰老改变系研究衰老的重点之一。氧化应激可以损伤细胞、促进衰老并诱发某些疾患，如动脉硬化、脑损伤、认知功能障碍甚至老年性痴呆。

2.2 氧化应激同时亦是AD发病中重要的发病危险因子〔8〕氧化应激、自由基代谢紊乱与脑动脉硬化、脑血流、微循环障碍及代谢改变均与老年认知障碍包括AD及VD发病有关。Aβ从细胞释放后，聚集成纤维丝，在脑实质中沉积形成足突斑，其严重程度与神经元、突触病变及认知异常密切相关。Aβ对神经元的毒性作用包括(1)诱发产生高度糖基化终末产物，作用于该糖基化终末产物受体;(2)诱发氧化应激自由基毒性损伤;(3)激活小神经胶质细胞，进一步诱发氧化应激作用;(4)氧化应激可调控细胞凋亡，共同形成瀑布(cascade)式放大作用，导致细胞凋亡及神经元死亡进行性增加，形成恶性循环，加重神经元损害。

新近提出“自由基-线粒体-金属”脑衰老学说(“free radical-mitochondrial-metal”theory of brain ageing)，认为自由基-线粒体-金属复合体导致的损伤与衰老及增龄性疾患如AD、帕金森病、中风及心血管疾病有关。

3 微循环障碍既是衰老后天发病机制之一，又是AD发病机制之一

3.1 微循环障碍是衰老后天发病机制之一 笔者曾进行5 000余例次微循环(田牛法)、血凝、纤溶、微血流状态与长寿及衰老相关研究〔5〕，确认微循环障碍与衰老有关。笔者通过4 000例一般中老年人血凝、纤溶、血流变及2 000例血小板聚集率的检测，证实老年人确实存在高凝状态、血小板聚集性增高及血浆黏度增高，因而可进一步影响微循环而加重器官衰老进程。

3.2 微循环障碍也是AD发病机制之一〔8〕近年来，流行病学及临床、实验研究发现血管因素及微循环障碍在AD发病机制中有重要作用。Aguero-Torres复习文献认为，AD的发病机制与VD有一定交叉与共同之处〔5〕。AD发病中脑血管因素及生化因素与基因及衰老的相互关系。见图4。

图4 AD发病中脑血管因素及生化因素与基因及衰老的相互关系

Torre正式提出大脑微血管灌流障碍是AD的病因之一〔8〕，提出大脑微血管灌流障碍可分为三期，第一期为AD的大脑低灌流，第二期为葡萄糖及氧低代谢，第三期为蛋白代谢失偿:(1)超前衰老加上血管危险因子(高血脂、糖尿病、动脉硬化、高血压等)，导致①毛细血管扭曲;②血管内皮细胞损伤，致一氧化氮释放障碍;③血液流变学紊乱，血小板聚集率增加;④微循环障碍。(2)微循环障碍导致，葡萄糖、氧释放减少，线粒体功能障碍，糖原分解降低，ATP减少，轻度认知功能改变。(3)ATP减少导致:①自由基增加，胶质细胞摄取谷氨酸抑制;②钠、钾、ATP酶减少，轴突、树突转运失效导致神经传导障碍、突触丧失致中度认知功能变化;③细胞内钙离子增加，神经元功能障碍;④胶质细胞增生;⑤高尔基体损伤。(4)线粒体功能障碍致炎性细胞活性因子增加，内质网损伤致蛋白质合成异常，生成Aβ或直接产生Aβ多肽。(5)高尔基体损伤导致:①翻译后APP处理异常，生成Aβ;②直接产生Aβ;③tau蛋白异常磷酸化使神经纤维缠结致神经变性。(6)Aβ多肽形成老年斑。(7)神经纤维缠结、老年斑形成后致神经变性、凋亡、坏死、萎缩致严重认知功能改变。

笔者认为以上血管危险因子及微循环障碍导致认知障碍及AD的机制与上述基因及生化改变可互相影响，形成恶性循环，共同促使AD发病。国内提出对AD患者合用改善血管状态及血流状态的药物是符合上述理论的。

4 关于动脉硬化与衰老、AD

4.1 动脉硬化学说〔5〕保加利亚学者曾提出衰老机制的动脉硬化学说，此亦系器官学说之一。动脉硬化是威胁中、老年的重要病理改变，动脉硬化将加重、加速其他脏器衰老进程及功能减退。动脉硬化主要有高血脂、高血压、糖尿病、遗传因素及缺乏运动等危险因子，但动脉硬化的发生与发展并非全由上述原因引起，随增龄动脉硬化过程从儿童期开始就在机体内持续地、缓慢地进行。笔者曾检测5 000例一般青、中老年人及近千例相对健康的青、中、老年人，以脉搏波传播时间(脉搏波传播时间短，即传播速度较快，提示动脉硬化较重)，反映动脉硬化程度，结果显示这些对象虽无高血脂、高血压、糖尿病等疾病，仍可见周围动脉脉搏波传播时间随增龄而缩短，亦即动脉硬化随增龄而加重。脉搏传播时间与心脏指数(CI)呈正相关，提示动脉硬化影响心功能，因动脉硬化涉及全身各器官的组织及功能改变，势必诱发并加重全身脏器的衰老进程，故曾有人提出动脉硬化的器官学说是衰老机制之一，并认为如能防治动脉硬化，即可延缓衰老。动脉硬化与衰老二者的关系实质上是互为恶性循环的关系，自由基损伤既是衰老机制之一，通过损伤血管内皮细胞也是动脉硬化的机制之一。老年时动脉氧分压下降可加重动脉硬化，因而可以设想，提高动脉氧分压、改善自由基代谢，结合平衡膳食、增加运动、防治高血脂及高血压都可能对防治动脉硬化，进而对抗衰老有所帮助。

4.2 动脉硬化与AD 发现动脉硬化是MCI及AAMI的重要发病原因〔8〕，它的形成与高血脂、缺少运动、氧损伤、动脉氧分压降低都有一定关系。

4.2.1 眼底动脉硬化程度与MCI及MQ的相关性 笔者研究发现动脉硬化与MCI患病率呈显著相关性:本课题组观察眼底动脉硬化0～I°者MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ°+～Ⅱ°者患病率 23.51%(59/251)，Ⅱ°+～Ⅲ°者患病率为 34.86%(389/1116)(χ2=23.39，P＜0.001)，三组有显著差异。另外一组受试者老年中眼底动脉硬化0～Ⅰ°者181例记忆商(MQ)为91.49±19.64，Ⅰ°～Ⅱ°至Ⅱ°者409例MQ值为87.54±17.33(P ＜0.01)。

4.2.2 动脉硬化与MCI的关系 笔者研究发现MCI组周围血管阻力(PR，反映动脉硬化程度)显著高于对照组。MCI组87例，PR为2 825.287±1 107.166(dynes/S·cm5)，对照组为2 526.703±890.206 4(dynes/S·cm5)，前者显著高于后者(t=2.187 4，P＜0.05)，也可说明动脉硬化与MCI的关系。指脉仪(检查小循环)检查结果显示，在血管弹性较好的对象中，MMSE总分高于血管弹力较差的对象。另外观察MCI与认知功能正常的高龄老人，MCI血脂水平显著高于认知功能正常的对照组。已知高血脂者动脉硬化程度较重，这一点也说明动脉硬化程度与MCI的发病有关。脉搏波传播速度是反映动脉硬化的一个较敏感的指标。笔者曾检测近千例相对健康的青、中、老年人脉搏波传播时间(Pulst Transit Time，PTT，可反映动脉硬化程度，动脉硬化较重者，PTT较短，亦即传播速度较快)，结果显示动脉硬化程度随增龄而加重，而动脉硬化严重程度又与记忆减退程度呈正相关。健康老年组43例PTT＜30 ms者，MQ为82.92±12.81，69例PTT≥30 ms者MQ为94.25±16.6(P＜0.01);在非健康老年组139例 PTT＜25 ms者，MQ为85.99±25.89，307例PTT≥25 ms者，MQ 为89.5±23.21。显示动脉硬化可导致记忆商降低。

以上观察结果提示，动脉硬化在MCI及AAMI的发病中均有重要作用。因为动脉硬化涉及全身各器官的组织及功能改变，势必诱发并加重全身脏器(如大脑)的衰老进程。提示在防治AD及MCI方面必须注意防治高血脂及动脉硬化。

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