短暂性脑缺血发作对脑缺血耐受影响的初步研究

林晓东 赵丽 王学敏 朱静 田小卫

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是由于脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的、未伴发急性梗死的短暂性神经功能障碍，症状持续时间不超过1 h。TIA首次发生后1个月内发生脑梗死的几率占4% ～8%［1］。临床研究发现，部分TIA患者对后继脑梗死具有神经保护作用，即缺血耐受现象。我们对发生脑梗死的TIA患者进行观察，探讨TIA在脑缺血耐受方面的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2005年3月至2010年10月我科住院患者，有TIA发作史的脑梗死患者205例(TIA组)，男108例，女97例;年龄36～78岁，平均年龄(62.8±2.6)岁;合并症:高血压182例，糖尿病64例，冠心病45例。无TIA发作史的脑梗死患者210例(对照组)，男113例，女97例;年龄34～75岁，平均年龄(62.1±2.2)岁;合并症:高血压177例，糖尿病59例，冠心病43例。2组均符合中国脑血管病防治指南诊断标准［1］，年龄、性别比和合并症等方面无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准:①TIA患者发病1 h内症状完全恢复，影像学检查无异常变化，并由神经内科医师确诊;②脑梗死患者为首次发病即发生梗死，且发病＞12 h，之前未见TIA发作，影像学检查为单个梗死灶。(2)排除标准:①既往有陈旧性脑梗死发生;②影像学有多发性梗死灶或脑出血征象。

1.3 观察指标

1.3.1 脑梗死灶体积:所有患者于梗死72 h后复查颅脑CT，依据Pullicino方法，即病灶最大层面长轴 ×短轴 ×层面数×π/6，计算脑梗死责任病灶的体积。

1.3.2 神经功能缺损评分:治疗前及治疗后15、30 d采用1995年全国脑血管病会议推荐的《卒中临床神经功能缺损程度评分标准》［2］进行神经功能评分，病情程度分为轻度(0～15分)、中度(16～30分)和重度(30～45分)。治疗中病情有加重或异常表现随时复查颅脑CT。

1.3.3 分组:依据TIA持续时间分为3个亚组:≤10 min组(71例)、11～20 min组(92例)、≥20 min组(42例)。根据TIA发作次数分为1次组(65例)、2～3次组(86例)和＞3次组(54例)。

1.4 统计学分析应用SPSS 14.0统计软件，计量资料以表示，采用成组t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组梗死灶体积比较 TIA组梗死灶体积0.34～21 ml3，平均(7.7±0.8)ml3;对照组 0.38 ～28.3 ml3，平均(11.2±0.9)ml3，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 2组神经功能缺损评分比较 治疗前及治疗后15、30 d，2组神经功能缺损评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后神经功能缺损评分比较分，

表1 2组治疗前后神经功能缺损评分比较分，

注:与对照组比较，*P＜0.05

治疗后15 d 30 d TIA组(n=105) 21±3* 14±2* 7±3组别 治疗前*对照组(n=110)26±5 20±2 16±3

2.3 TIA持续时间与脑梗死体积及神经功能受损情况 TIA持续时间11～19 min组的脑梗死体积比≤10 min组和≥20 min组比较，差异有统计学意义(P＜0.01);持续时间≤10 min组和≥20 min组的脑梗死体积比较差异无统计学意义(P＞0.05)。TIA持续时间11～19 min组神经功能评分与TIA持续时间≤10 min组和≥20 min组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，但TIA持续时间≤10 min和≥20 min的2组的神经功能评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 TIA持续时间与脑梗死体积及神经功能受损情况比较

表2 TIA持续时间与脑梗死体积及神经功能受损情况比较

注:与11 ～19 min组比较，*P＜0.01

组别 梗死体积(m3) 神经功能评分(分)≤10 min 组(n=71) 12.2±2.7* 15.3±3.4*11 ～19 min 组(n=92) 9.5±2.1 11.2±2.1≥20 min 组(n=42) 8.2±2.3*# 17.8±3.2*#

2.4 TIA发作次数与脑梗死体积及神经功能受损情况 TIA发作次数在2～3次组脑梗死体积和神经功能评分均显著低于TIA发作1次组(P＜0.01);而发作次数＞3次组，其脑梗死体积和神经功能评分均与发作1次组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 3。

表3 TIA发作次数与脑梗死体积及神经功能受损情况

3 讨论

许多生命器官当受到足够强度的亚致死性环境改变时，对另外一种致死性环境变化获得短暂耐受，这种耐受反应从细菌到哺乳动物不同种属中均可观察到。1990年，Kitagawa等［3］首先在脑部证实这一现象，发现TIA可对1～7 d后的再次严重缺血产生部分保护作用。有学者［4］对2492例首次发生脑梗死的患者进行研究，发现TIA病史与脑梗死的良好预后具有相关性，病前无TIA病史的患者发生脑梗死时病情更严重，神经功能缺损更明显。Masada等［5］认为，大脑中动脉闭塞15 min并不能引起相应脑区神经元死亡，但却可以对3 d后的永久性脑缺血产生保护作用。这种耐受现象与保护血脑屏障的完整性，减轻再次缺血后的血管源性脑水肿有关。国内研究表明，脑梗死前发生的TIA有可能对人脑产生缺血耐受作用，其保护性与TIA持续时间、发作次数及与脑梗死间隔时间有一定关系［6］。周雪珍［7］观察120例患者，有TIA发作史者神经功能缺损的程度以及预后均好于对照组。刘柳等［8］研究显示，TIA组患者的梗死体积小于单纯梗死组，神经功能缺损的程度较轻，并且预后明显好于对照组。

本研究参考了2002年TIA工作组提出的TIA新概念选择病例，研究结果显示，先发TIA对后继脑梗死患者的脑细胞保护确实具有一定的积极作用，并且脑梗死体积和临床神经功能缺损程度与TIA发作持续时间、发作次数及其与脑梗死间隔时间显著相关，即在TIA持续10～20 min时、发作2～3次这些情况下，其对后继脑梗死时脑细胞的保护作用最为显著，与国内外的临床研究结果相近。从而表明，预处理时间过短、发作次数较少，均不能有效激活内源性保护机制，不能产生缺血耐受，无法对脑细胞产生保护作用;预处理较频繁或持续时间过长则可引起脑细胞的坏死。给予合适的缺血预处理时间和频次，掌握适当的时机可以最大限度地提高脑组织的抗损伤能力［9，10］。

脑缺血耐受实际上是外界刺激激活了机体内在的保护机制，增加了对一次严重损伤的抵抗。研究脑缺血耐受可以阐明脑缺血时机体的内源性保护机制，有助于开发神经保护药物，并可通过提高神经元对缺血缺氧的耐受性，延长缺血性脑血管病的治疗时间窗，减轻缺血性卒中的临床后遗症。总之，缺血耐受是一个多机制参与的自我保护现象，TIA是否能产生神经保护作用尚需开展大规模临床前瞻性研究，我们将在今后的工作中对TIA与脑梗死的关系做进一步研究。

1 卫生部疾病控制司中华医学会神经病学分会.中国脑血管病防治指南(试行版).2005.35.

2 中华医学会神经科学会.各类脑血管病诊断要点.中华神经科杂志，1996，29:379-383.

3 Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya，et al.“Ischemic tolerance”phenomenon found in the brain.Brain Res，1990，528:21-24.

4 Moncaya J，De Freitas GR，Bogousslavsky J，et al.Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect?Neurology，2000，54:2089-2094.

5 Masada T，Hua Y，Xi G，et al.Attenuation of ischemic brain edema and cerebrovascular injury after ischemic preconditioning in the rat.J Cereb Flow Metab，2001，21:22-33.

6 苏民，王大力，赵晓晶，等.TIA对后继脑梗死神经保护作用的临床研究.中华神经医学杂志，2006，5:728-730.

7 周雪珍.短暂脑缺血发作对后继脑梗死的影响.临床和实验医学杂志，2008，7:6-7.

8 刘柳，何远宏.短暂性脑缺血发作对首发脑梗死的神经保护作用.中国老年学杂志，2007，27:1901-1902.

9 Pradillo JM，Fernández-Lopez D，Garcia-Yébenes I，et al.Toll-like receptor 4 is involved in neurop rotection afforded by ischemic p reconditioning.J Neurochem，2009，109:287-294.

10 Dirnagl U，Becker K，Meisel A.Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia:from experimental strategies to clinical use.Lancet Neurol，2009，8:398-412.