B型利钠肽动态变化对老年心衰患者心脏事件的预测价值

王成军 严凤琴 蔡智荣

(解放军第405医院内一科，山东 烟台 265600)

B型利钠肽(BNP)对心衰预后价值不可否认，但多数研究主要集中于单次检测的BNP水平对CHF预后的观察与评估，各研究对于受试者BNP的取样时间也不尽一致，个别研究检测了受试者多个时间点动态观测BNP水平，但对于何时的BNP水平预测价值高仍存在争议，而进一步对其预后价值的差异性研究国内外报道甚少。本研究探讨动态多点BNP水平对于老年慢性充血性心力衰竭(CHF)患者预后及其死亡风险的评估价值，以期寻找评估老年CHF患者预后及其死亡风险的最佳时点BNP水平。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2008年3月至9月，顺序前瞻性选择了在我院特需保健科、心内科、急诊内科住院的老年CHF患者94例，男性56例，女性38例。入选条件:①年龄≥60岁;②符合CHF的诊断且左室射血分数(LVEF)≤45%;③心功能Ⅲ～Ⅳ级;④均自愿签署书面知情同意书。排除肥厚型心肌病、心包积液、急性心肌梗死、多器官功能衰竭、气胸、慢性阻塞性肺病、肺心病、肺栓塞、急慢性肝病、终末期肾病、恶性肿瘤、脓毒败血症、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、Addison综合征、蛛网膜下腔出血，近期内欲行心脏介入治疗或心外科手术者。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 所有入选患者测定3次血浆BNP，第一次在入院时即抽取静脉血急查BNP(BNP1)，第二次在出院前2 d内抽取空腹静脉血测定BNP(BNP2)，第三次在出院后2 w门诊随访时抽取空腹静脉血测定BNP(BNP3)。

1.2.2 彩色多普勒心脏超声及相关检查 入院后24 h内完成心脏超声检查，主要测量患者左室舒张末内径(LVEDD)和LVEF，并在48 h内完成心电图、胸片、肝肾功及心肌酶谱等常规检查。

1.2.3 治疗方法 根据患者的临床情况采取心衰标准化治疗和个体化治疗，主要药物包括:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、β-受体阻滞剂、强心剂、醛固酮拮抗剂、硝酸盐类等。

1.2.4 随访 所有入选患者从出院之日开始随访，随访18个月。每月定期于门诊或家庭随访，或电话随访。心脏不良事件定义:即心源性死亡和心衰恶化再入院。随访结束后根据临床观察终点进行数据整理和分组:即心源性死亡组、心衰再入院组与无再发事件组。

1.3 统计学处理 运用SPSS 15.0统计学软件对数据进行分析，正态分布计量资料用x±s表示，非正态分布计量资料用中位数及第25%位数～75%位数表示(M，Q1 to Q3)。符合正态分布用成组t检验或方差分析;非正态分布资料采用非参数检验，两组间比较采用Wilcoxon检验(Rank Sum Test)、三组以上采用H检验(Kruskall-Wallis法);非正态分布资料双变量相关分析时采用Spearman相关系数表达，并用多元逐步回归分析独立相关因素，最后采用全变量COX回归模型评估心脏不良事件发生的相关影响因素。

2 结果

2.1 基线特征及随访结果 全部94例入选者中随访资料完整91例，1例迁出失访，2例因行冠脉支架植入术剔除，失访率3.3%。所以最后结果统计处理基于资料完整的91例CHF患者，男 59.3%，女 40.7%，平均年龄(66.3±2.9)岁，LVEF(33.46±4.97)%，LVEDD(55.90±3.64)mm，心率(71±13)次/min，收缩压(113±21)mmHg，舒张压(63 ±11)mmHg，心功能Ⅲ级者18例(19.8%)，心衰的主要病因构成中冠心病48例(52.7%)，高血压17例(18.7%)，退行性心瓣膜病17例(18.7%)，扩张型心肌病 5例(5.5%)，其他病因 4例(4.4%)。绝大多数患者存在轻中度肾功能受损(eGFR:46±15 ml/min)，25.3%心衰患者同时患有糖尿病，61.5%的患者患有高血压和62.6%患者伴高脂血症;冠脉搭桥术后5.5%，起搏器植入术后5.5%，冠脉支架植入术后12.1%，陈旧心梗者34.1%，脑卒中史者9.9%，心房颤动者23.1%，主动脉瓣狭窄8.8%，主动脉瓣反流20.9%，二尖瓣反流61.5%，三尖瓣反流59.3%，瓣膜置换术后4.4%。用药情况:ACEI 26.4%，ARB 73.6%，β-阻滞剂 65.9%，醛固酮拮抗剂 20.9%，地高辛79.2%，阿司匹林98.9%，硝酸盐类58.2%，抗心律失常药16.5%，利尿剂95.6%。所有患者入选前患心衰病史平均(44.9±44.2)个月，中位时间为31个月。随访时间平均(396±182)d。91例中发生心脏不良事件者41例，其中男23例，女18例，平均年龄(68.67±2.35)岁，其中心衰恶化再入院者32例(心衰再入院组)，心源性死亡者9例(心源性死亡组);未发生心脏不良事件者50例(无再发事件组)，其中男31例，女19例，平均年龄(65.66±2.84)岁。

2.2 三组各观察点血浆BNP水平的比较 本研究所测不同观察时间点的三组BNP水平均呈非正态分布，BNP1的中位水平为 310(189，463)，BNP2 的中位水平为94(75，124)，BNP3 的中位水平为103(77，129)，各观察时间点血浆BNP水平在三组间的比较见表1。

2.3 双变量相关分析、多元逐步回归分析及全变量COX回归模型分析心脏不良事件发生的相关因素 首先采用双变量相关分析，应用 Spearman相关系数，变量包括:年龄、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和BNP3，分别分析与心衰再入院时间及心源性死亡时间的相关性，结果仅有BNP1与心衰再入院时间有相关性(r=－0.716，P=0.000)，同样仅有BNP1与心源性死亡时间独立相关(r=－1.000，P=0.000)，而且均为负相关关系。见表2。然后再将变量(年龄、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和BNP3)作为自变量，心衰再入院时间、心源性死亡时间分别作为因变量，应用多元逐步回归分析，只有BNP1与心衰再入院时间呈独立相关(回归系数=－0.543，P=0.000)，同样也只有BNP1与心源性死亡时间呈独立相关(回归系数=－0.455，P=0.000)。最后应用COX回归分析，采用全变量模型检验，以心脏不良事件为生存状态变量，即分类变量，以随访时间为生存时间变量，即反应变量，分别引入年龄、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和 BNP3为自变量，只有 BNP1(偏回归系数 =0.005，RR=1.005，P=0.000)为老年CHF患者心脏不良事件的独立预测因子，而年龄、LVEF、LVEDD、BNP2、BNP3 均非心衰患者预后的相关危险因素。见表3。

表1 各组各观察时间点血浆BNP水平比较(ng/L，M，Q1 to Q3)

表2 双变量相关分析结果

表3 全变量COX回归模型分析结果

3 讨论

老年人心力衰竭的发病率及死亡率非常高，据统计心衰患者中年龄60岁以上患者占50%。如何早期诊断老年人心力衰竭并尽早发现预后不良的患者?虽然NYHA分级、LVEF、六分钟步行试验、心肺运动实验中峰耗氧量等已被证实对心力衰竭的预后有一定预测价值〔1，2〕，但应用于老年心衰患者确有一定局限性，特别是不适于老年痴呆、脑中风后遗症、帕金森病、骨关节病变、下肢血管病变、肿瘤晚期及长期卧床的老年患者，所以临床工作中需要一种诊断上简便快捷，预后相关性好的实验室指标。BNP是一类具有扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、抑制交感神经系统(SNS)活性、利尿排钠、减少水钠潴留等作用的心血管系统肽类激素。

心功能不全时由于心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增高，则BNP合成分泌增加，血浆BNP水平随之升高，且升高的程度与心室室壁张力或心脏负荷成正比〔3～6〕。目前BNP对心衰的预测价值业已被众多试验所证实:BNP是评估心衰患者预后价值和进行危险分析的重要实验室指标〔7〕。Yu等〔8〕研究发现，血浆BNP水平可以作为预测12个月内发生心源性死亡的良好指标，其敏感性高于年龄、性别、NYHA分级、LVEF和心脏病病因。Berger等〔9〕对452例LVEF低于35%的CHF患者随访3年发现，与心房利钠肽(ANP)、内皮素(ET)相比，BNP是预测心源性猝死的独立相关因素，BNP＜130 pg/ml组猝死发生率为1%，而BNP＞130 pg/ml组猝死发生率为19%(P=0.000 1)。一项对心衰患者短期随访的研究表明，BNP持续不降者，即使临床症状得到明显改善，30 d再住院率和死亡率仍然较高，而且出院时的BNP水平是患者再入院的强有力预测因子〔10〕。美国明尼苏达州梅奥医院Miller等〔11〕报告，对于慢性心衰门诊患者定期连续检测BNP，有助于更充分地评估其危险。BNP已用于评估心衰患者预后，但大多数研究仅对失代偿患者进行单次检测。Miller等对病情稳定的慢性心衰患者在2年中每3个月进行一次检测，以明确连续检测是否更具优势。在研究中发现，任何时间BNP高于正常都与不良转归相关，但是BNP一旦升高后，无论进一步如何变化(升高或降低)，患者危险均保持不变(风险比:5.09，P ＜0.001)。

本研究BNP1水平对判断老年CHF患者的预后、心脏不良事件的发生有一定的临床意义，可以对预后作出初步判断。传统的年龄、超声心脏功能、形态指标在判断CHF的预后中存在局限性，相对而言观测BNP1水平变化可能更有意义。BNP1对老年心力衰竭患者的预后预测价值更高，是心源性死亡、心源性再入院事件的独立相关影响因素。综合对本研究结果进行分析比较，LVEDD及LVEF与心脏不良事件发生相关性差的主要原因为:心衰患者多合并有舒张性心功能不全，舒张功能不全也常常会导致患者心衰加重及心脏不良事件发生，上述两项指标主要评价心脏的收缩功能，而BNP却能够同时反映收缩和舒张性心衰〔12〕。在老年CHF患者中，BNP3是老年CHF患者出院后门诊随访时的水平，仅代表患者病情平稳时的BNP水平，不能反映患者真实的功能水平，而BNP2作为CHF患者出院时的BNP水平，此时患者经过了住院治疗，接受静脉应用利尿剂、正性肌力药或血管扩张剂等，所以同样影响了其预后评估价值。BNP1为患者入院时所测，代表患者病情变化时的血浆BNP水平，此时不良心脏的机械收缩功能和心电不稳定这两个因素表现突出，充分反映心脏的代偿能力，反映机体代偿病理生理改变和恢复循环稳定能力，此时所检测的BNP更具代表性，对CHF患者的预后评估价值相对更高。故CHF患者入院时的血浆BNP水平可作为预测心衰预后的重要、可靠指标，是心源性死亡、心衰再入院事件独立相关危险因素。

本研究的局限性在于:①随访时间短，可能影响试验结果，对本研究的入选患者可继续随访进一步分析;②患者人群数量偏小，使研究结果存在一定局限性，尚需多中心循证医学进一步证实。

1 Wieczorek SJ，Hager D，Barry MB，et al.Correlation of B-type natriuretic peptide level to6-min walk test performance in patients with left ventricular systolic dysfunction〔J〕.Clin Chim Acta，2003;328(1-2):87-90.

2 Maisel AS.B-type natriuretic peptide(BNP)levels:diagnostic and therapeutic potentia〔lJ〕.Rev Cardiovasc Med，2001;2(2):S13-8.

3 Maeda K，Tsutamoto T，Wada A，et al.High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure〔J〕.JAm Coll Cardiol，2000;36(5):1587-93.

4 Richard M，Troughton RW.NT-proBNP in heart failure therapy decisions and monitoring〔J〕.Eur J Heart Fail，2004;6(3):351-4.

5 Johnson W，Omland T，Hall C，et al.Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for classⅣ heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2002;39(10):1623-29.

6 艾 庆，王兴祥.脑钠肽检测对急性左心力衰竭的鉴别诊断价值〔J〕.临床心血管病杂志，2006;22(4):225-7.

7 Kazanegra R，Cheng V，Garcia A，et al.A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure:A pilot study〔J〕.J Card Fail，2001;7(1):21-2.

8 Yu CM，Sanderson JE.Plasma brain natriuretic peptide:an independent predictor of cardiovascular mortality in acute heart failure〔J〕.Eur J Heart，1999;1(1):59-65.

9 Berger R，Huelsmann M，Strecker K，et al.Neurohormonal risk stratification for sudden death and death owing to progressive heart failure in chronic heart failure〔J〕.Eur J Clin Invest，2005;35(1):24-31.

10 Cheng V，Kazanagra R，Garcia A，et al.A rapid bedside test for B-type peptides predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure:a pilot study〔J〕.J Am Coll Cardiol，2001;37(2):386-91.

11 Miller WL，Hartman KA，Burritt MF，et al.Serial biomarker measurements in ambulatory patients with chronic heart failure〔J〕.Circulation，2007;116(3):249-57.

12 Lubien E，DeMaria A，Krishnaswamy P，et al.Utility of B-natriuretic peptides in detecting diastolic dysfunction;comparison with Doppler velocity recordings〔J〕.Circulation，2002;106(3):387.