重组人血小板生成素治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的循证评价

黄 琳，任晓蕾，刘 一，李玉珍（北京大学人民医院药剂科，北京市 100044）

特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种自身免疫性出血综合征，激素治疗有效。但是部分难治型患者病情常呈慢性、反复多次发作，对激素无效或呈激素剂量依赖性。美国血液病学会ITP诊疗指南推荐将大剂量糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、脾切除、静脉抗D球蛋白、雄激素和免疫抑制剂用于难治性ITP的治疗。然而，部分患者对切脾或免疫抑制剂无效，加之近年来血液制品如静脉注射丙种球蛋白、血小板混悬液等获取非常困难，从而成为ITP临床治疗的一大难点。2007年美国血液病学会年会上，促血小板生成剂治疗ITP成为出/凝血领域的热点话题。国内也有不少临床研究表明，重组人血小板生成素（Recombinant human thromobopoietin，rhTPO）可用于难治性ITP的治疗。但其疗效和安全性如何，尚缺乏相关证据的系统评价。本研究对rhTPO治疗ITP的疗效和安全性进行系统评价，并结合临床实际，评价rhTPO在ITP治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计。随机对照试验（RCT）、半随机对照试验或系统评价。

1.1.2 纳入患者类型。临床试验纳入的患者男女不限，年龄18～75岁。入选者血小板计数＜20×109·L－1，经正规糖皮质激素初始治疗（标准剂量或大剂量冲击）无效，或有效后复发而再度治疗无效，且不接受脾切除治疗，或脾切除治疗无效或有效后复发。主要排除标准：血清氨基转移酶和胆红素大于正常值上限的1.5倍，肌酐＞1.5 mg·dL－1，严重心肺功能障碍者，妊娠或哺乳，有血栓病史者。

1.1.3 干预措施。①自身前后对照试验：皮下注射rhTPO 1µg·kg－1，每天1次，疗程14 d。若未达14 d，而血小板计数比给药前增高＞50×109·L－1或出现世界卫生组织（WHO）不良反应分级标准3级以上的反应则停止继续给药。②随机开放对照试验：治疗组给予rhTPO联合达那唑治疗，对照组给予达那唑。rhTPO给药方法同自身对照试验；达那唑，口服，0.2g/次，每天3次。本次评价的rhTPO注射液均为沈阳三生制药股份有限公司生产。

1.1.4 结局指标。①血小板计数；②有效率；③不良事件发生率。根据第2届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效标准评价：显效：血小板恢复正常（≥100×109·L－1），无出血症状；良效：血小板升至50×109·L－1或较原水平上升30×109·L－1以上，无或基本无出血症状；进步：血小板有所上升，出血症状减轻；无效：血小板计数及出血症状无减轻或恶化。显效和良效定义为有效。

1.2 检索策略

计算机检索MEDLINE（1966－2010年）、EMbase（1974－2010年）、Cochrane图书馆系统评价资料库（CDSR）（2010年第3期）、Cochrane协作网对照试验中心注册数据库（2010年第3期）、中国生物医学文献数据库（CBM）（1978－2010年）和中国期刊全文数据库（CNKI）（1979－2010年）。以rhTPO名称的不同表述方法及商品名（中文：重组人血小板生成素、特比澳；英文：recombinant human thromobopoietin）以及ITP 的不同表述方法（中文：特发性血小板减少性紫癜；英文：idiopathic thrombocytopenic purpura）作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取。制定文献登记表，对文摘所示信息进行采集。查找纳入评价文献的全文，2名评价员经统一培训后按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读初选文献，填写单个文献信息采集表。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、不良反应情况报告、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行了随访、有无失访、结论推导及评价人等。

1.3.2 质量评价。纳入研究的方法学质量使用Jadad改良法制定的量表进行评价。该法对Jadad法[1]进行了改良，对纳入研究是否进行了分配隐藏进行评价，以补充Jadad评分的不足。具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出，描述了为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

2 结果

2.1 纳入研究的特征和质量评价

经过初步检索和筛选，共收集到7篇已发表的有关rhTPO治疗难治性ITP的随机对照及半随机对照研究，均为中文文献，无相关的系统评价。6项研究Jadad改良法评分＜3分，为低质量文献，其中5篇[2～6]为自身对照研究，1篇[7]为随机开放对照研究。1项研究[8]Jadad改良法评分＞3分，为多中心、随机开放、对照研究，描述了具体的随机方法及基线相似性，进行了随访，未使用盲法。

2.2 rhTPO治疗难治性ITP的半随机对照研究

纳入5项研究，共137例患者，各研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

由表1可见，5项研究结果基本一致，认为rhTPO可升高成人难治性ITP患者的血小板计数，且不良反应轻微。患者用药前后血小板计数发生明显变化（P＜0.05），用药后3 d左右开始逐步升高，15～17 d达高峰，血小板计数增幅均＞50×109·L－1，其中2项研究中血小板计数增幅＞100×109·L－1。综合评价疗效，5项研究用药有效率均高于75%，其中2项为100%。不良事件发生率均较低，多为轻度头晕、血压升高，未给予特殊处理，停药后症状自行消失。其中陈协群[2]的研究中有2例发生不良反应，但未指明是非霍奇金淋巴瘤患者组还是急性白血病患者组或是ITP患者组，因此无法获得不良事件人数。

2.3 rhTPO治疗ITP的随机对照研究

2.3.1 血小板计数。纳入2项研究，共161例患者。2项研究均显示，rhTPO用药前、后患者血小板计数均发生明显变化，与对照组比较差异有统计学意义。在赵娟[7]的研究中，试验组与对照组血小板计数的平均基线值为8.0×109·L－1和6.0×109·L－1，平均最高值分别为100×109·L－1和33×109·L－1，增幅分别为92×109·L－1和27×109·L－1。王书杰等[8]认为治疗组（达那唑+rhTPO）与对照组（达那唑）比较，治疗14 d内血小板计数的最高值、升高值和曲线下面积均有显著增加（P均＜0.01）。

2.3.2 疗效。纳入2项研究，共161例患者。赵娟[7]的研究结果表明，皮下注射rhTPO可一过性升高血小板计数，有效病例用药1周血小板计数上升，2周后达高峰，近期有效率达84.2%。王书杰[8]的研究中认为，rhTPO联合达那唑治疗效果明显优于单用达那唑，且25%患者血小板计数升至50×109·L－1以上的时间短于对照组。对于单用达那唑治疗无效的患者，接受rhTPO治疗后血小板计数亦明显升高，有效率达66.7%，其疗效与治疗组效果相当。

2.3.3 不良事件发生率。研究中与rhTPO相关的不良事件较少，主要有轻度嗜睡、头晕、阵发性视野缺损、过敏样反应、高血压、皮疹等，程度一般较轻，停药后可消失。无血栓事件发生。说明rhTPO用于治疗ITP具有较好的安全性。

3 讨论

以往认为ITP主要由于自身免疫机能发生异常导致的血小板生成及破坏加速所致。对成人ITP的治疗一般首选糖皮质激素，二线治疗多采用脾切除、免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢菌素等）和静脉免疫球蛋白等，但成人ITP的高复发率仍然是一个巨大挑战。据临床资料统计，约11%～35%的患者对经典治疗无明显反应[9]，这类患者血小板长期处于较低水平，易并发出血，如发生严重的内脏或颅内出血则可危及生命。因此，及时选用有效药物进行治疗，是抢救ITP伴发致命性出血的关键所在。近年发现，多数慢性难治性ITP患者还同时存在巨核细胞增多伴成熟障碍[10，11]。与再生障碍性贫血、化疗等引起的血小板减少症不同，ITP患者存在内源性TPO水平的相对不足，这可能是造成血小板生成障碍的原因之一[12，13]。血小板生成素（Thromobopoietin，TPO）是调节血小板生成的主要细胞因子，其特异性受体人促血小板生成素受体（cMpl）仅在巨核细胞和红系前体细胞上表达[14，15]。实验表明，TPO能够促进慢性ITP患者骨髓巨核细胞的集落生成，使外周血小板计数明显增加[16]。上述研究提示，TPO有可能成为治疗ITP的一种选择。rhTPO是利用基因重组技术合成的一种造血生长因子，能刺激造血干细胞系向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞发育和成熟，产生和释放有功能的血小板，在目前已知的细胞因子中对巨核细胞生长及血小板生成的调节作用最为强烈[17]。

药理、生理学研究的结果只能作为低质量的证据。按照目前临床治疗学发展的趋势，选择治疗措施应遵循高质量的临床研究证据，即这些治疗措施应在临床研究中被证实能够改善患者的临床指标，特别是改善结局指标。而在临床证据中，系统评价被列为一级证据，具有最高的可信度。本系统评价发现，rhTPO可升高成人难治性ITP患者的血小板计数，且不良反应轻微；rhTPO联合达那唑治疗效果明显优于单用达那唑，且对于单用达那唑治疗失败的患者，接受rhTPO治疗后血小板计数亦明显升高。这些评价结果也与其病理生理学基础一致。

然而，rhTPO用于难治性ITP治疗的临床研究存在较多问题，研究质量较低，无法为rhTPO的有效性和安全性提供足够证据。研究中的主要问题包括：（1）临床研究多为自身对照研究，缺乏对照组，难以客观评价其疗效；（2）纳入研究中无一篇采用分配隐匿，易发生选择性偏倚和测量性偏倚；（3）纳入研究中无一篇采用盲法，易发生测量性偏倚；（4）研究中未检索到阴性结果的研究，在样本量普遍较小的情况下，存在阴性结果研究未被发表的可能性，因此不能排除发表偏倚对于后果的影响。

系统评价一般包括定性分析和定量分析。定性分析主要是对研究质量进行评价，在此基础上可对高质量的、具有同质性的临床研究进行Meta分析。本系统评价通过定性分析发现相关临床研究质量差，故未进行Meta分析。

综上所述，尽管rhTPO治疗成人难治性ITP存在一定的病理生理学基础，本系统评价也证实对于难治性ITP患者，rhTPO是一个值得期待的升血小板药，但其疗效和安全性尚需高质量临床研究证据的支持。

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