子宫内膜间质肉瘤临床诊治分析

金 滢，潘凌亚，王雪卿，戴志琴，黄惠芳，沈 铿，连丽娟

子宫内膜间质肉瘤是罕见的恶性肿瘤，在所有妇女生殖道恶性肿瘤中所占比例 ＜3%，占子宫体恶性肿瘤的3% ～7%［1］。多数报道将子宫肉瘤分为平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma，LMS)、恶性苗勒氏管混合瘤 (mixed malignant mullerian tumour，MMT)和子宫内膜间质肉瘤 (endometrial stromal sarcoma，ESS)3种病理类型，并将三者一同进行分析。ESS是子宫肉瘤的较少见类型，据报道，占所有子宫肉瘤的19%(19/100)［2］。既往，ESS根据其核分裂相分为低度恶性 ESS(low－grade ESS，LGESS)和高度恶性ESS(high－grade ESS，HGESS)［3］;根据2003年世界卫生组织肿瘤分类，后者目前命名为未分化子宫内膜间质肉瘤 (undifferentiated endometrial stromal sarcoma，UES)或未分化子宫肉瘤 (undifferentiated uterine sarcoma)［4］。为避免混淆，本研究保留了 LGESS的命名，而将HGESS以UES取代。由于ESS很罕见，其诊断和治疗均存在一定困难。本研究回顾性分析了北京协和医院22年来收治的ESS患者的病历，对其临床特点、诊断、治疗和预后进行了全面评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料 1983—2005年，北京协和医院共收治158例子宫肉瘤患者，均经我院有经验的病理科医师确认。在158例患者中，47例为LGESS，23例为UES，68例为LMS，17例为MMT，3例为其他罕见类型，分别占 29.7%、14.6%、43.0%、10.8%和1.9%。

1.2 研究方法 在70例LGESS和UES患者中，52例(74.3%)于我院初治，18例 (25.7%)于初次手术后转来我院。详细记录上述患者的人口学资料、临床病理资料、治疗及生存信息。诊断时间为接受初次手术的时间。根据1988年国际妇科和产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期系统［5］进行肿瘤分期。LGESS的病理学诊断标准为肿瘤有丛状血管，核分裂相少见〔≤10/10高倍视野 (high－power fields，HPF)〕，细胞轻度异型性;UES为分化极差或未分化，丛状血管少见，核分裂相多见 (＞10/10 HPF)，细胞异型性明显。上述70例患者中，51例患者在我院完成治疗及随访，另19例患者因经济原因在辅助治疗完成前即失访。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5(Chicago，IL，USA)统计软件进行统计学分析。主要结局为无瘤生存期 (disease free survival，DFS)和总生存期 (overall survival，OS)。与肿瘤预后相关的因素如病理学分类、分期、初次手术是否保留卵巢及术后辅助治疗情况采用Kaplan－Meier法进行单因素分析，多因素分析采用Cox proportional hazards回归模型。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 将70例ESS患者按照LGESS和UES分类，最常见的临床表现和体征分别为不正常阴道出血和子宫增大(见表1)。

2.2 诊断性刮宫 本组有29例患者因不正常的阴道出血或宫腔占位进行了诊断性刮宫，共26例 (37.1%)获得及时诊断，诊刮的阳性率为89.6%(26/29)。由于UES组患者不正常阴道出血比例更高 (82.6%)，故接受诊断性刮宫的患者更多，为65.2%(15/23)。

2.3 治疗 51例患者于我院完成了治疗和随访。在51例患者中37例LGESS、14例UES。其手术病理分期、初次手术及辅助治疗情况见表2。其中36例 (70.6%)至少进行了全子宫和双侧附件切除，19例进行了肿瘤细胞减灭术或全面分期术，其余15例 (29.4%)仅行子宫肌瘤剔除术或全子宫切除术 (保留了双侧卵巢)。37例患者接受了辅助治疗，包括23例LGESS和10例UES。LGESS患者最主要的辅助治疗手段为内分泌治疗 (甲羟孕酮)，同时可能合并放疗或化疗，而UES患者主要进行化疗。

表1 ESS患者人口学、临床表现和诊断信息Table 1 Demographics，presentation and diagnosis data of ESSpatients

表2 ESS患者的分期、初次手术方式和辅助治疗情况Table 2 Staging，initial surgery and adjuvant therapy data of ESSpatients

2.4 治疗结局及影响因素 所有患者的中位OS为334个月，5年生存率为87.8%。UES患者中5例死亡，中位OS为38个月，5年生存率为34.6%;仅1例LGESS患者于诊断后325个月死亡 (p＜0.0001，见图1)。年龄、肿瘤病理类型和其他因素对OS的影响采用Kaplan－Meier法行单因素分析 (见表3)，由于病例数较少，未行多因素分析。

为进一步评估疾病复发的危险因素，同时分析了DFS的数据。共26例患者肿瘤复发，包括14例LGESS和12例UES。LGESS患者中位DFS为130个月〔95%CI(18，242)〕，UES患者为11个月〔95%CI(8，14)〕 (p＜0.0001，见图2)。病理学分类为LGESS的患者预后明显好于UES患者，前者的DFS和OS均明显延长，虽然单因素分析时手术时切除双侧卵巢及术后给予辅助治疗也可延缓患者复发，但多因素分析发现仅病理学类型和手术时行双卵巢切除是影响DFS的独立因子(见表3和表4)。肿瘤复发后，5例UES患者死亡，复发后中位生存期18个月;LGESS患者复发后仅1例死亡，复发后生存期315个月，另13例患者中，6例再次治疗后完全缓解，7例治疗后疾病稳定，带瘤长期生存。

表3 Kaplan－Meier法对DFS和OS影响因素进行单因素分析Table3 Kaplan－Meier analysis of the effects of selected variables on DFSand OS

表4 Cox回归法对DFS影响因素进行多因素分析Table 4 Cox regression analysis of the effects of selected variables on DFS

图1 LGESS与UES患者总生存期比较Figure 1 Overall survival for LGESSpatients versus UESpatiants

图2 LGESS与UES患者无瘤生存期比较Figure 2 Comparison of disease free survival for LGESS patients versus UESpatients

3 讨论

ESS是非常罕见的子宫体恶性肿瘤。根据一项监测、流行病学和结局 (surveillance，epidemiology and end results，SEER)项目的数据，其年发病率仅为0.19/100 000［6］。另一项来自挪威的流行病学研究估计其发病率为1.7/100 000［7］。在本研究中，LGESS和UES共占子宫肉瘤的44.3%，高于其他西方国家 (7% ～18%)及日本 (18.8%)［8－10］，但与台湾报道接近 (46.4%)［11］。这些数据提示，ESS和UES在华人中更常见，但其原因尚不明确，推测可能由于种族差异或病例数过少不能反应全貌。LGESS和UES两者是否存在年龄差异也有报道［8，12－14］。一项多中心的总结研究包括了105例患者，发现LGESS患者比UES患者更年轻 (分别为50岁和64岁)［15］。本研究显示，LGESS与UES患者相比，年龄无显著差异 (分别为42.4岁和45.9岁)，与之前土耳其、日本及台湾的结果相似［9，11，16］。由此可见，在西方国家，ESS更多见于老年绝经后妇女，而在亚洲人群中育龄期妇女更常见，我们认为这可能是由于种族差异所致。

由于ESS非常罕见，使其术前诊断很困难。在多数研究中，仅20.0% ～23.9%的患者在术前能够确诊［3，11］。本研究中，术前确诊率较高 (37.1%)，主要是由于术前诊断性刮宫率非常高 (89.6%)。本研究数据显示，异常阴道出血是最常见的症状，因此，对这些妇女进行诊断性刮宫是有必要的，这可能是术前确诊LGESS和UES最重要的手段。

既往，根据肿瘤的组织学特征，ESS被分为 LGESS和HGESS。这一分类在临床已沿用多年，似乎也能反应二者不同的生物学行为和预后［3］。普遍认为，LGESS临床过程偏良性，尽管可能复发及转移，但OS较长。本研究中，LGESS的5年生存期为87.8%，较多数研究报道的60% ～79%为高［8－9，17，18］。与之相反，HGESS 生长迅速，常早期转移，预后极差，因此在2003年的世界卫生组织肿瘤分类中被归为UES［4］。但UES的分类及命名仍存在争议。一项近期研究指出，UES可根据肿瘤细胞核的形态分为和细胞核一致及细胞核多形两种类型，前者可能为子宫内膜间质肉瘤的中间类型，其分子遗传学及免疫组化特征与LGESS有相似之处，预后也明显好于后者［19］。也就是说，细胞核一致的UES有一定程度的子宫内膜间质细胞分化，因而传统的命名“高度恶性ESS”对其更适合［20］。在一些研究中，其他因素例如初次手术切缘情况、肿瘤分级、直径、患者绝经状况和DNA指数均是重要的预后因素［21－22］。在本研究中，LGESS患者 DFS和 OS显著延长，与其他的回顾性分析一致［8－9，17］。其他因素，包括手术切除双侧卵巢及术后辅助治疗对延长DFS和OS也有益。

ESS的标准手术方式为全子宫及双附件切除。由于LGESS患者常高度表达雌激素及孕激素受体，尤其建议切除双侧附件，同时内分泌治疗也有效。Berchuck等［13］报道19例未分期的局限于子宫的LGESS患者，保留卵巢者复发率显著高于切除卵巢者，分别为100%(6/6)和43%(6/13)。但相反，Li等［22］进行了一项包括36例LGESS患者的病例对照研究，发现保留卵巢与肿瘤复发及生存无关。上述两项研究的局限性均为病例数过少，不能进行多因素分析，从而无法对混淆因素进行校正。在一项近期研究中，Shah等［23］也报道保留卵巢对LGESS患者的OS无影响，但并未针对肿瘤复发进行讨论。本研究显示，切除卵巢并不能延长LGESS患者的OS，但能显著延缓肿瘤复发。

两种类型的ESS均表达雌激素受体和孕激素受体，使内分泌治疗成为可能。LGESS患者的雌激素受体表达水平明显高于UES［24］。但是，由于ESS的总体病例数较少，仅少数研究探讨了内分泌治疗，且无随机对照研究及Ⅰ期和Ⅱ期临床实验，结论的证据不充分。在复发病例中，推荐对于LGESS患者进行内分泌治疗，而UES患者更适合化疗。LGESS生长缓慢，即使肿瘤复发也可长期存活，因此，建议给予此类患者维持治疗［25］。在本研究中，LGESS患者于肿瘤复发后仍然对治疗有良好的反应，并获得长期生存。因此，对于LGESS患者，高度建议初次手术或复发后将内分泌治疗作为辅助治疗。

在本研究中，ESS的辅助治疗包括内分泌治疗、放疗和化疗。而对于LGESS而言，内分泌治疗和放疗尤其重要。多数文献报道，放疗对于控制LGESS的局部复发有效，尤其是有深肌层浸润等高危因素的患者［26］，术后更应给予辅助盆腔放疗。由于LGESS的病例数有限，本研究虽未对各种辅助治疗方式分别进行统计分析，但可认为术后辅助治疗可延缓复发。

总之，ESS是一种罕见的子宫体恶性肿瘤，术前诊断困难，诊断性刮宫可能提高术前诊断率。LGESS和UES有着完全不同的生物学行为，在治疗上也应区别对待。肿瘤的病理分类是独立的预后影响因子。

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