促性腺激素释放激素激动剂联合反向添加疗法治疗子宫内膜异位症的临床疗效研究

何永珍，坑 艳，许 旭

子宫内膜异位症 (endometriosis，EMs)是妇科常见病和多发病，严重影响了中青年妇女的健康和生活质量。虽然腹腔镜手术是其首选的治疗方法，但手术不能清除所有的病灶，术后复发率较高，如何减少患者术后复发及提高其生活质量是目前医学面临的难题。现已证实单独应用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH－α)可有效治疗子宫内膜异位症，但其低雌激素状态导致的血管舒缩症状及骨丢失问题限制了其长期应用。目前对GnRH－α长期应用需联合反向添加疗法的观点虽已达到共识，但理想的反向添加疗法尚未取得专家的一致认同。本研究对单用GnRH－α与GnRH－α联合口服戊酸雌二醇及安宫黄体酮的反向添加疗法的临床效果进行比较，评价治疗子宫内膜异位症的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2008年1月—2009年1月在新疆医科大学第六及第五附属医院妇科行腹腔镜手术患者32例，并经病理证实为盆腔子宫内膜异位症，根据美国生育协会修正(r－AFS)的标准临床分期为Ⅲ期及其以上 (不包含合并子宫腺肌症者)，患者均随访至2009年12月。否认高血压、糖尿病及肿瘤病史，术前3个月无服用激素类药物史。术前肝、肾功能均正常。32例患者随机分为单用GnRH－α组 (A组)和反加组 (B组)，每组16例。A组年龄30.7～44.5岁，平均38.9岁，身高155～168 cm，平均161 cm，体质量48～75 kg，平均53.3 kg，月经周期28～40 d，平均32.8 d，经期天数7.8 d。B组年龄29.8～41.6岁，平均38.7岁，身高156～167 cm，平均160 cm，体质量42～66 kg，平均54.6 kg，月经周期29～40 d，平均33.1 d，经期天数7.6 d。两组年龄、身高、体质量、月经周期与经期天数间具有均衡性。

1.2 研究方法 A组患者于月经周期的第2天或于术后月经来潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次。B组患者于月经周期的第2天或于术后月经来潮第2天予曲普瑞林3.75 mg皮下注射，隔28 d注射1次，共3次，于注射第1支曲普瑞林的同时口服戊酸雌二醇1 mg及安宫黄体酮6 mg至治疗结束。

1.3 疗效判定 患者于术前、治疗后来医院随访，并观察以下指标:(1)疼痛:用视觉疼痛症状评分法 (VAS)来测量盆腔疼痛、痛经和性交痛的疼痛程度:0代表无痛，10代表剧痛。(2)围绝经期症状:参考国内通用的改良“Kupperman评分法”测定患者治疗结束时低雌激素状态所致的绝经症状的程度。症状评分=基本分×程度分，各项症状评分总和为总分，评分越高则表示症状越明显。 (3)血清性激素水平及CA125观察:检测血清雌激素 (E2)、卵泡刺激素 (FSH)、黄体生成素 (LH)、癌胚抗原125(CA125)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，组间均值比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，检验水准a=0.05。

2 结果

2.1 治疗前一般情况及分期比较 术中两组患者r－AFS评分分别为 (48.94±15.79)分和 (54.39±19.98)分，差异无统计学意义 (P＞0.05)。患者分期为Ⅲ～Ⅳ期，其中A组Ⅲ期为8例、Ⅳ期为8例，而B组Ⅲ期为6例、Ⅳ期为10例。治疗过程中两组均有部分患者在用药第1个月内有不规则阴道流血现象，但在使用第二针GnRH－α后均闭经。随访过程中，B超检查未发现有盆腔包块。

2.2 两组治疗前后VAS评分比较 治疗前，A组VAS评分为(5.41±2.92)分，B组为 (5.64±3.17)分，两组VAS评分间差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗结束后，A组VAS评分为 (2.03±1.92)分，B组为 (2.45±2.06)分，两组疼痛评分均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义 (t值分别为5.36、4.07，p＜0.01)。治疗后B组VAS评分高于A组，但差异无统计学意义 (t=0.30、P＞0.05)。

2.3 两组治疗末Kupperman评分比较 治疗3个月后，A组的kupperman评分为 (14.71±7.63)分，高于 B组的(11.13±6.54)分，但差异无统计学意义 (P＞0.05)。两组患者绝经症状的发生率见表1，其中仅“潮热出汗”的发生率在两组间差异有统计学意义 (p＜0.05)。

2.4 两组治疗前后FSH、LH、CA125及E2变化情况比较治疗前两组患者外周血FSH、LH、CA125、E2水平差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗3个月末，两组患者的上述各指标水平均较治疗前显著降低 (p＜0.01)，且B组血清E2为(39.5±9.01)pg/ml，明显高于 A组 (27.6±6.05)pg/ml(p＜0.05);两组患者治疗末的FSH均处于卵泡期水平，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

表1 两组治疗后各项绝经症状发生率的比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of menopausal symptoms incidence rate between two groups after treatment

3 讨论

子宫内膜异位症的主要治疗方式是手术，Abbott等［1］研究表明腹腔镜下切除异位病灶在改善子宫内膜异位症生活质量上优于单纯腹腔镜下诊断组。由于手术治疗子宫内膜异位症可能存在深部病灶被遗留、不典型病灶被忽略、镜下病变被遗漏以及新病变的产生，所以术后药物辅助治疗仍占有重要地位［2－3］，而GnRH－α是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物［4］。

GnRH－α为人工合成的十肽类化合物，可通过耗竭垂体GnRH受体，对垂体产生降调节作用，即垂体分泌促性腺激素减少，使雌激素处于低水平状态，起药物暂时去势作用，同时防止异位内膜病灶继续发展。

表2 两组治疗前后血清E2、LH、FSH及CA125水平比较 (x±s)Table 2 Comparison of E2，LH，FSH and CA125 between two groups before and after treatment

疼痛是子宫内膜异位症患者的主要症状之一，可表现为盆腔痛、痛经和性交痛等［5］。本研究A组和B组患者治疗3个月后，疼痛评分及血清CA125水平较治疗前显著下降;虽然B组疼痛评分及血清CA125水平高于A组，但两组比较无明显差异，提示B组疗法改善子宫内膜异位症患者症状的疗效与A组相似。

GnRH－α的主要副作用为围绝经期症状 (潮热、阴道干燥、性欲减退、情绪不稳、抑郁及记忆力下降等)和骨质丢失、骨密度降低。为减轻GnRH－α治疗的副作用，增加治疗的适应性，延长治疗时间，1998年Barbieri［6］提出反向添加治疗。反向添加治疗就是E2阈值的概念，既不刺激子宫内膜异位灶生长，也不致产生低雌激素副作用的E2。据此理论，反向添加疗法越来越多地用于减轻应用GnRH类似物所致围绝经期症状。应用GnRH类似物超过6个月，美国食品与药品管理局推荐同时使用反向添加疗法。但对于应用6个月以内是否使用反向添加却有争议［7］。目前对E2阈值并没有确定水平，有研究指出应用GnRH－α治疗时E2＞45 pg/ml即会加重患者的疼痛［8］。Barbieri［6］认为 E2阈值在 30 ～ 45 pg/ml治疗窗口范围。因为缺乏大规模的临床试验，至今没有反向添加治疗的推荐剂量，本研究采用的反加方案是在患者皮下注射GnRH－α的同时即开始给予口服戊酸雌二醇和安宫黄体酮，治疗结束后，A组所有患者体内LH、FSH均处于卵泡期水平，E2水平低于20 pg/ml，B组大部分患者体内E2水平低于40 pg/ml，均低于能刺激异位内膜生长的E2浓度，与目前临床常用的醋酸炔诺酮5 mg加结合雌激素0.625 mg/d［9］，或利维爱 (7－甲基异炔诺酮)1.25 ～2.50 mg/d［10］疗效相同。

GnRH－α治疗所引起的长期低雌激素血症，常表现为潮热、出汗、失眠、情绪改变、性欲下降和乏力等。Zupi等［9］报道接受反向添加疗法的患者较单用GnRH－α组或雌孕激素组均有更好的生活质量，特别是在机体疼痛、活力、总健康和躯体功能方面尤为突出。Bergqvist等［11］报道予子宫内膜异位症患者口服安宫黄体酮治疗，患者焦虑和睡眠障碍等生活质量均有显著改善。本研究单用GnRH－α治疗潮热出汗、失眠、情绪改变和乏力等的发生率较高，而接受反向添加治疗的患者也同样出现上述不良反应，仅潮热出汗一项较单用GnRH－α组有明显改善，其余症状的发生略有降低，但无统计学差异，提示本研究的反添加治疗方案不能完全缓解患者由于低雌激素所造成的不良反应，推测这与反向添加治疗后的雌激素水平有关。

本实验结果发现，与单用GnRH－α组比较，反加组有更好的生活质量，主要表现在机体疼痛、活力和躯体功能方面，提示反向添加治疗在一定程度上减轻了雌激素带来的副作用，但并不减低对子宫内膜异位症的疗效，其安全性、作用机制还有待积累更多的病例样本进行深入研究。

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