低剂量阿司匹林配伍来曲唑对PCOS不孕患者临床妊娠率的影响

张秀玲

山东省成武县人民医院妇产科 274200

低剂量阿司匹林配伍来曲唑对PCOS不孕患者临床妊娠率的影响,是笔者自选的科研项目。2年多来,低剂量阿司匹林配伍来曲唑已成功应用PCOS不孕患者47例,取得较满意的临床疗效,现将临床资料整理成册,并请各位专家审查鉴定。多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是临床上最常见的内分泌疾病,具有高度异质性,占育龄期妇女的5%～10%,占不育妇女的20%,占无排卵性不孕患者的 30%～60%,甚至有报道高达70%,因此促排卵治疗成为PCOS患者的重要治疗手段。来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂,1997年部分学者就利用来曲唑进行动物促排卵研究,2000年mitwally等[1,2]正式将其应用于临床,并取得良好效果。至今越来越多的学者开始给予关注,并通过大量实验和研究来说明来曲唑在诱发排卵中的良好作用。PCOS患者经促排卵治疗后有卵泡发育及排卵,但妊娠率低,流产率高。本文选择2008年5月-2010年12月就诊于我院的PCOS患者97例,应用来曲唑+阿司匹林诱导排卵治疗,观察对卵泡发育、子宫内膜及妊娠率的影响,并与克罗米酚组进行临床对照观察,以探讨来曲唑配伍阿司匹林用于治疗PCOS的排卵作用效果及其对妊娠率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年5月-2010年12月就诊于我院的97例多囊卵巢综合征不孕患者,年龄24～39岁,平均年龄(29.2±3.12)岁,均符合2003年鹿特丹PCOS的诊断标准。均无肝、肾功能及甲状腺功能异常,无高血压史,输卵管造影及丈夫精液均正常。

1.2 方法 97例多囊卵巢综合征患者,用达英-35治疗3个月后,患者签署知情同意书。随机分为两组,来曲唑+阿司匹林组(Ⅰ组)47例,在月经来潮或撤退性出血第3～5天口服来曲唑2.5mg/d(共5d)+阿司匹林100mg/d(至妊娠10周)。克罗米酚组(Ⅱ组)50例,在月经来潮或撤退性出血第3～5天口服克罗米酚100mg/d共5d。两组均由同一人操作阴道B超(日本ALOKA公司产品,型号:SSD-1400),于月经来潮第10天开始监测排卵。当至少有1个卵泡≥18mm时,注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)5 000U或10 000U,记录人绒毛膜促性腺激素注射日患者的卵泡发育情况及子宫内膜厚度。排卵后14d测血β-HCG明确是否怀孕,阳性判定为生化妊娠。排卵后28d腹部B超观察到妊娠囊及胎心搏动判定为临床妊娠。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析,计量资料以()表示,组间比较采用t检验,计数资料以百分比表示,采用χ2检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者卵巢对药物敏感性比较 见表1。Ⅰ组47例患者中相继出现优势卵泡(即有反应)40例(85.11%),无反应7例。Ⅱ组50例中相继出现优势卵泡(即有反应)31例(62.00%),无反应19例,通过χ2检验,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。由此可见来曲唑可以提高对克罗米酚低反应的PCOS患者对促排卵药物的敏感性,促排卵效果明显优于克罗米酚。来曲唑配伍阿司匹林不影响PCOS患者对排卵药的敏感性。

2.2 两组患者用药后卵泡发育情况比较 见表1。来曲唑+阿司匹林组出现优势卵泡(即有反应)40例中,单卵泡发育33例(82.50%),出现2个卵泡发育7例,克罗米酚组50例出现优势卵泡(即有反应)31例,其中单卵泡发育仅有13例(41.94%),其余均为多卵泡发育,其中有5例出现5个以上卵泡而放弃HCG注射,两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)。由此可见,来曲唑用于对克罗米酚低反应的PCOS患者促排卵,其单卵泡发生率高明,显高于克罗米酚,有效降低了卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠的发生率。

2.3 两组患者用药物后子宫内膜发育及形态情况比较 见表1。Ⅰ组出现优势卵泡(即有反应)40例中,在HCG注射日子宫内膜平均厚度(10.13±1.45)mm,子宫内膜厚度≥7mm 36例,子宫内膜厚＜7mm 4例。其中内膜分型A型14例,B型20例,C型6例,Ⅱ组50例出现优势卵泡(即有反应)31例中在HCG注射日子宫内膜厚度≥7 mm有15例,其余均不足7 mm,子宫内膜平均厚度为(5.79±0.91)mm,其中内膜分型A型7例,B型18例,C型25例,两者间经过t检验(P＜0.01),差异有统计学意义,说明阿司匹林与来曲唑配伍用于PCOS患者促排卵对子宫内膜发育无不利影响或在很大程度上改善子宫内膜的容受性,更利于胚胎着床,明显优于克罗米酚。

2.4 两组PCOS患者妊娠率的比较 见表1。

表1 两组患者用药物后子宫内膜厚度、卵泡发育情况及临床妊娠情况比较

Ⅰ组47例患者中相继出现优势卵泡(即有反应)40例中17例(42.50%)临床妊娠;Ⅱ组50例中相继出现优势卵泡(即有反应)31例中8例妊娠(25.81%),通过χ2检验,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

近年来,不孕症的发病率逐年升高,其中25%～30%的原因为排卵障碍[3],多囊卵巢综合征是无排卵性不孕的主要原因之一,成功地诱导排卵可使大部分女性获得妊娠。克罗米酚(CC)为临床上常用的一线促排卵药,用于PCOS患者的促排卵治疗已多年,虽其促排卵率可高达75%～80%,但使用6个周期的累计妊娠率却仅为40%～45%。有20%～25%的患者对克氯米芬无反应[4]。对于CC抵抗的患者,目前用来促排卵的二线用药是HMG或 r-FSH。由于PCOS患者对HMG或r-FSH高度敏感,容易导致多个卵泡发育,增加发生卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的危险性。因此,寻找一种新的药物来避免这些不足显得尤为迫切。第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(Letrozole,LE),通过抑制芳香化酶,有效阻断雄激素向雌激素的转化,降低体内雌激素水平,解除其对下丘脑、垂体的负反馈抑制,使内源性促性腺激素分泌增多,促进卵泡发育。自2001年国外首次将LE应用于CC促排卵失败的病例并取得成功以来,国内外多家中心研究并肯定了LE的促排卵疗效。本文结果显示,PCOS患者在用达英-35基础上诱导排卵效果较好,LE组效果更明显,且并发症少。LE促排卵可获得较好的子宫内膜发育及成熟卵泡数少、LUFS发生率低,适合PCOS患者的诱导排卵治疗,有望作为PCOS患者的一线促排卵药物。

PCOS患者不仅存在排卵障碍,而且种植窗口期子宫内膜中MMP-26基因表达显著下降,提示PCOS患者存在子宫内膜容受性下降[5],可能是 PCOS患者经促排卵治疗后有卵泡发育及排卵,但有妊娠率低、流产率高的客观原因。所以在治疗多囊卵巢综合征无排卵性不孕过程中,必须兼顾子宫内膜的发育,才能达到比较理想妊娠率,降低流产率。PCOS患者能引起多种代谢及内分泌改变,几乎70%的患者有血脂障碍,肥胖使血脂异常更加明显,血脂异常是心血管疾病的危险因素[6],阿司匹林是一种传统的非甾体抗炎药,具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用。小剂量具有抗血小板聚集作用,是心脑血管疾病预防的基本药物之一。研究发现,PCOS患者在促排卵的同时,加用小剂量的阿司匹林能抑制血小板的聚集,降低血液黏稠度,预防血栓形成,增加子宫内膜及孕囊的血液供应,改善子宫内膜的厚度及类型,以提高妊娠率。其机制可能与增加子宫动脉血流,上调子宫内膜的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),改善子宫内膜的容受性有关[7]。而且小剂量的阿司匹林对孕妇及胎儿无不良影响。本文结果显示,两组子宫内膜厚度及类型,经t检验,差异有统计学意义(P＜0.01),提示小剂量阿司匹林与来曲唑配伍治疗PCOS无排卵性不孕在很大程度上改善子宫内膜的容受性。二者产生协同作用,提高临床妊娠率。笔者认为小剂量阿司匹林与来曲唑配伍用于多囊卵巢综合征引起的无排卵性不孕妇女,具有良好的排卵率和妊娠率。

[1] T ulay Md,M ustafa Md.Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovalan follicles,endometrium,and ho rmone levels in the rat〔J〕 .Fertil Stefil,2003,80(6):1330.

[2] Vendola K,Zheu J,et al.Androgens promote ocy te insulin-like g rowth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary〔J〕.Biol Reprod,1999,61(2):353.

[3] 林守清.生殖内分泌学〔M〕.北京:人民卫生出版社,2006:627.

[4] Mitwally Mf,Casper Rf.T he aromatase inhibitor,letrozole:a promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation〔J〕.Curropin Obstet Gynecol,2002,14(3):255.

[5] 王丽娜,乔杰.多囊卵巢综合征患者种植窗口期子宫内膜容受性的研究〔J〕.中华妇产科杂志,2007,42(5):298-300.

[6] 胡芸,蒋风艳.肥胖型多囊卵巢综合征与心血管疾病的研究现状〔J〕.医学综述,2008,14(2):287-289.

[7] 郭玉琪,刘义,丁玉莲,等.小剂量阿司匹林在诱发排卵中对子宫内膜形态的影响〔J〕.生殖医学杂志,2002,11(4):203-205.