糖尿病、甲亢和甲减

加布里埃拉

引言

早有文献提出，甲状腺功能和糖尿病相关，使用的英文术语是“thyroid diabetes”；换句话说，甲状腺激素过多可导致血糖控制不佳。近一个世纪内发表的诸多文献，都是着重研究糖尿病和甲状腺功能的关系。相关文献（包括以总人口水平为基础和以糖尿病群体为基础的研究）已经对甲状腺激素对葡萄糖代谢影响，进行了详细的评估。本文的主要目的是探讨这一领域的一些具体问题。包括：明确甲状腺功能异常的发病率（包括总人口水平和糖尿病群体），这两种疾病基本的病理机制，以及可能使用的药物的一些相关药理作用。

甲状腺功能异常的患病率

无论甲亢或甲减（甲状腺激素过多或不足），都是从很轻微的病情开始的，此时生化异常已存在，但还没有表现出任何症状或体征，因此，最终在临床发现时，病情可能已经非常严重，甚至可能危及生命（如，粘液水肿性昏迷）。

图1 甲状腺激素对体内葡萄糖代谢平衡的影响

图2 甲亢和葡萄糖代谢

调查的人群不同，患病率也不同。在英格兰北部进行的一项Whickham调查结果显示，明显存在甲亢或甲减的人，女性至少为2%，男性至少为0.2%。NHANES III调查的结果表明，美国人口有甲减者占4.6%（0.3%为临床，4.3%为亚临床），有甲亢者占1.3%（0.5%为临床，0.7%为亚临床）。每年有5%～15%从亚临床甲减进展为临床甲减，其中，甲状腺抗体阳性的女性特别危险。

亚临床甲减是甲状腺功能异常最普遍的形式，它更多发生在老年女性（60岁以上的女性的患病率高达20%）。最近，这一结果受到Surks等人的质疑。研究人员重新分析了NHANES的数据，结果显示，血清TSH的值，可能会随着年龄的增加而增加。基于此，80岁以上的老年人的TSH水平达到7.5μU/mL，仍将需被视为正常；这个年龄组约70%的TSH水平偏高的老年人，被重新归到年龄相关的正常范围（97.5百分位数以下）。

亚临床甲亢在中老年群体中也同样常见，但女性发病率并没有明显偏高。大约每年有5%的亚临床甲亢进展为临床甲亢。

主要引起甲减的桥本甲状腺炎和主要引起甲亢的Graves病(GD)，都属于自身免疫性疾病。虽然1型糖尿病也是由自身免疫性疾病引起的，但伴有甲状腺功能异常的1型糖尿病患者并不常见。AITD（自身免疫性甲状腺疾病）和1型糖尿病可能和同一种基因相关；这种和同一种基因相关的特征，被认为是自身免疫多腺体综合征(APS)的一种亚型特征。

Perros等人进行的研究表明，1型糖尿病患者的AITD患病率更高。据报道，在1型糖尿病女性成人患者，甲状腺功能异常者高达31.4%。此外，在1型糖尿病儿童，甲状腺抗体阳性的比例可能上升到20%；已报告，在1型糖尿病儿童和青少年，约3%～8%已进展为自身免疫性甲状腺功能减退症。产后甲状腺炎(postpartumthyroiditis，PPT)，是一种常见的产后一年内发生的甲状腺功能异常综合征，以人口为基础的研究结果显示此事件发生率为4%～6%，而1型糖尿病女性患者的PPT发生率则高3倍（25%）。

虽然，甲状腺疾病（临床或亚临床）在1型糖尿病患者更常见，但是，一项澳大利亚研究结果表明，在未知甲状腺疾病的2型糖尿病女性患者，亚临床甲状腺功能减退症很常见，但此研究结果为偶然发现。然而，据报告，有GAD65自身抗体的2型糖尿病成人患者，甲状腺自身免疫性疾病的风险增加；这一结果已经在儿童患者中获得证实。至于存在代谢综合征的患者，可以预料，亚临床甲状腺功能减退症的患病率可能会更高（和没有代谢综合征的患者相比）。这些结果可归因于血脂水平异常、肥胖、高血压和胰岛素抵抗（代谢综合征的各组分）。

考虑到甲亢和甲减这两种内分泌病（endocrinopathies）的较高患病率，探讨糖尿病患者的甲状腺疾病很重要。不过，只建议筛查1型糖尿病儿童和青少年。TSH应在1型糖尿病确诊几星期后进行测试。如果TSH水平正常，患者应每1年～2年重复测试一次。一旦怀疑有甲状腺功能异常或甲状腺肿，就要进行甲状腺功能测试。对于糖尿病成人患者，就强制性筛查甲状腺疾病的问题，并没有达成一致意见。

常见的病理机制

甲状腺激素对葡萄糖代谢的影响很大。它可以调节血清胰岛素水平，反向调节相关激素，影响肠道对葡萄糖的吸收，影响肝脏生产葡萄糖，还可以影响外周组织（脂肪和肌肉）对葡萄糖的摄取（图1）。已知甲状腺激素在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的作用各不同，但是这些作用都会涉及到胰岛素。甲状腺激素反向调节胰岛素水平、刺激肝脏糖异生和糖原分解的机制可能是，它们首先上调相关基因（如，GLUT-4和磷酸激酶，分别涉及葡萄糖的转运和糖酵解）的表达，接着和胰岛素协同作用来促进外周组织摄取和利用葡萄糖。最近，研究人员在人成纤维细胞确定了另一种受甲状腺激素调节的基因，转录因子HIF-1α（负责上调糖酵解酶的葡萄糖转运蛋白的表达），对于甲状腺相关糖尿病领域仍然属于一个新的发现。

甲状腺疾病对血糖水平的控制有重大影响。当发生甲状腺功能异常时，随之而来的是葡萄糖稳态平衡的打破（图2）。胰岛素抵抗（主要和肝脏糖异生增加相关）是甲状腺激素过多的一个特征，并可以用来解释以下这个问题，即，伴发甲亢的糖尿病患者的血糖水平为什么会恶化？甲亢患者的葡萄糖吸收增加，也就是说，因肠道葡萄糖吸收增加导致血糖水平增加，肝脏葡萄糖输出增加，同时还伴随空腹或餐后胰岛素和胰岛素原水平的增加，游离脂肪酸浓度升高，以及外周葡萄糖摄取和利用增加。在外周组织，大量葡萄糖通过非氧化途径，而不是克氏循环（Krebs cycle，被认为是生物体中丙酮酸氧化以及糖类、蛋白质或脂肪酸转化成能量的重要途径，反应在细胞的线粒体中进行），进入细胞，最终导致葡萄糖代谢的增加。在细胞内产生的乳酸，返回肝脏进入柯氏循环（Cori cycle，被认为是在骨骼肌组织和肝脏之间的能量循环）。

在甲状腺功能亢进症，认为外周组织摄取葡萄糖在正常水平或有所增加，也已被证明，胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取减少。在甲状腺组织，胰岛素刺激的葡萄糖摄取功能可能受损，可能是因为，增加的血流量导致的血清葡萄糖水平下降，进而使葡萄糖摄取减少。在甲状腺功能亢进症，β细胞功能可表现为正常、下降或增加。然而，观察性研究结果显示，在吸收和基线水平，胰岛素释放都增加（与甲状腺功能正常的对照组相比），并认为，过量的胰岛素原或许是高胰岛素血症的原因所在。此外，最近的研究表明，甲状腺激素增加β细胞的凋亡，而这可能是甲亢患者糖耐量减低的一个主要因素。

在甲状腺功能减退症，糖代谢也受到影响，但其临床特征不太明显（图3）。已证明，甲减患者存在糖耐量减低（与甲状腺功能正常组相比）。尽管如此，甲状腺功能减退症患者的肝脏葡萄糖生产并不受影响或表现为下降，从而抵消了外周组织胰岛素抵抗的存在，这可能是合并甲减的糖尿病患者，对控制血糖的胰岛素需求降低的原因所在。在甲状腺功能减退症，基线血浆胰岛素水平正常或降低。这些调查结果表明，甲减患者的内源性葡萄糖生产减少。另一方面，最近基于人类的研究结果显示，在合并有甲减的糖尿病患者，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，可能是对胰岛素抵抗增加（可导致对β细胞的需求不断增加）的一个反应。

尽管这些结果的大多数都符合临床甲减，但是有报告称胰岛素抵抗也见于亚临床甲减，另外还有一个可能的机制是，亚临床甲减和心血管风险相关。此外，已证明，无论是甲状腺功能正常的非糖尿病和糖尿病成人患者，在胰岛素敏感性的不同层次，TSH水平的微小变化可能对血脂水平有显著影响。在伴有甲状腺功能减低的糖尿病患者，胰岛素抵抗和甲减相互作用，可能是动脉粥样硬化风险增加的关键因素（图4）。

尽管甲状腺功能状态通过只是用来评估血浆激素水平，它还是葡萄糖稳态的一个关键指标。T3胞内信号途径与此有关。激素水平是通过一系列的调控步骤信号转导途径达到的，此信号途径和T3胞内浓度、脱碘酶、T3受体亚型的相对浓度、共激活因子（co-activators）和共抑制因子（corepressors）相关。这一信号途径最终导致了甲状腺激素功能的组织特异性；组织甲状腺激素水平和循环甲状腺激素水平相对独立。基因Thr92Ala的多态性（“赋予”了脱碘酶2较低的活性），和某些人群的胰岛素抵抗相关，同时它还被认为是一个隐藏的调控机制。

甲状腺疾病的干预策略

甲状腺功能亢进症的干预策略，传统的治疗方法包括：抗甲状腺药物，放射性碘和手术。甲状腺功能减退症的治疗主要是甲状腺素的替代治疗（如，左旋甲状腺素）。至于亚临床甲减和甲亢，由于缺乏来源于临床试验的确凿数据，给予以证据为基础的建议时必须谨慎，有时TSH水平稍微异常时并不能确定。建议给予患者个性化的治疗。对于存在几个心血管危险因素的糖尿病患者合并亚临床甲状腺功能异常时，应考虑治疗的目的。

图3 甲减和葡萄糖代谢

图4 TSH和血脂的关系

必须考虑某些特殊的情况。在合并甲状腺疾病的糖尿病患者，关注一些常用药（降糖药和治疗甲亢甲减的药物）的药理作用。据报道，某些 磺 脲 类（ 如，carbutamide, tolbutamide,methahexamide, chlorpropamide）可以抑制甲状腺激素的合成。此外，已证明，对于使用甲状腺素替代疗法治疗原发性甲减的糖尿病患者，二甲双胍可以降低其促甲状腺激素水平。另一个需要关注的问题就是，糖尿病患者慎用他汀类药物。因为，在未被确诊甲减的糖尿病患者使用他汀类药物，通常会发生肌病。

甲状腺激素类似物仍在研发中。它们保留了甲状腺激素在肝脏、脂肪组织和肌肉的有利作用，同时纠正了甲状腺激素对心脏的不利作用。其中一些化合物，已被证明可以使小鼠的血糖水平降低，并被认为是一类有希望的降糖药。

糖尿病合并甲状腺疾病：长期的死亡率或发病率

如前所述，亚临床甲减和甲亢，都可以使CVD风险增加。只有少数的研究探讨了糖尿病患者存在亚临床甲状腺功能异常的不利影响。其中有一项台湾的横断面研究，涉及588名合并有亚临床甲状腺功能减退症的2型糖尿病患者，并和甲状腺功能正常的2型糖尿病患者进行了比较。结果显示，亚临床甲减组的肾病发生率较高（经年龄、性别和HbA1c调整后）。4年后，亚临床甲退组的心血管事件发生率较高，进一步调整尿白蛋白和肌酐的比值后，两组结果的差异性不显著。这些结果和另一项涉及1,170名2型糖尿病患者的横断面研究的结果一致。该研究结果显示，相比甲状腺功能正常的2型糖尿病患者，合并亚临床甲减的2型糖尿病患者的视网膜病变发病率更高。

一项涉及382例2型糖尿病妇女的研究（Fremantle Disease Study）结果显示（随访9年），血清TSH水平最低层对于全因死亡和心血管死亡有临界意义。一项纳入该研究的荟萃分析结果显示（Haentjens等），与甲状腺功能正常的对照组相比，亚临床甲亢患者的全因死亡风险显著增加1.49倍。但就整体而言，全球亚临床甲减患者的死亡率并没有增加。不过，相比甲状腺功能正常的人群，有合并症（2型糖尿病，心脏病，中风，臀部骨折）患者的全因死亡率显著增加。另一方面，一项以6，540例糖尿病患者数据库为基础的回顾性分析结果显示，相比甲状腺功能正常的对照组，TSH基线水平较高的患者组有较低的死亡率（两组平均年龄匹配，为73岁）。这些研究结果支持以前的观点，即，亚临床甲减患者有较高死亡风险，主要在65岁以下人群。

结论

人们早就认识到，甲状腺功能异常会影响到血糖代谢的平衡。在甲状腺功能没有及时纠正的情况下，甲亢患者的血糖控制往往不佳。最近，有人提出组织水平的甲状腺激素作用的新途径，无论甲亢还是甲减，可能都涉及到对患者同时存在的胰岛素抵抗的认识。

虽然甲状腺疾病在1型糖尿病患者较普遍，由于共同的自身免疫性发病机制，2型糖尿病患者的甲状腺疾病有相似的患病率。另一方面，代谢综合征人群的亚临床甲减发生率高得多。这些结果并不奇怪，因为，代谢综合征的几个特征和甲状腺功能减退有关。

糖尿病合并甲状腺疾病，和长期的发病率和死亡率增加相关。治疗临床甲状腺疾病的益处是显而易见的，但是，对亚临床甲减和甲亢的管理尚未获得解决，决定性的干预研究是很有必要的。有人建议对患者应进行个体化的治疗。对于存在在胰岛素抵抗、血脂异常或糖尿病的患者（有较高心血管风险），在治疗他们的亚临床甲状腺疾病的时候，必须认真考虑所用药物的药理作用。