托伐普坦片治疗低钠血症的效果及安全性观察

高 倩

血钠对于血管内外液体容量以及渗透压的维持很重要，并受到严格调节以保证中枢和外周神经系统的正常功能。血钠浓度受压力感受器和渗透压感受器相互作用以及中枢神经系统和神经激素系统的复合调节。其中渴感和血管加压素的调节最重要。血钠平衡的紊乱可导致一系列症状，包括从轻度的认知运动障碍，直至痉挛、昏迷和病死。

低钠血症指血清Na+<135 mmol/L，可分为低容量性、正常容量性和高容量性低钠血症，是住院患者中最常见的电解质异常。有报道血钠浓度低于135 mmol/L的发生率为6%～15%，严重低钠血症（血钠浓度低于135 mmol/L）估计的发生率大约1%～4%。

通常对于轻度无症状低钠血症的治疗是纠正潜在病因并限水（一般1 L/d）。但从临床治疗实践上来看，长期限水对多数患者会造成不适，特别是门诊患者很难执行长期限水治疗。本研究观察口服托伐普坦片对低钠血症患者的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 病例资料 入选的对象为2008-06～2010-06在笔者所在医院住院患者38例。病因为充血性心力衰竭、肝功能衰竭伴腹水形成、慢性肾功能不全或抗利尿激素分泌不当（SIADH）等疾病引起血管加压素过度分泌，从而导致体液潴留和低钠血症，并且符合以下条件：①签署知情同意；②年龄18～80岁，男女不限；③随机分组之前血钠<135 mmol/L。

1.2 方法 将38例患者随机分为两组，各19例，接收随机、双盲，常规治疗加安慰剂平行对照研究，受试者随机分配进入试验组（常规治疗+托伐普坦）和对照组（常规治疗+安慰剂），共治疗7 d。试验治疗需住院完成。

试验药物在上午8时前后口服。服药后8 h和24 h测定血钠，根据血钠浓度变化情况调整服药剂量。首先服用15 mg（1片）的剂量，如血钠浓度与前1 d的测量值（22～24 h前）相比，增加量<5 mmol/L且血钠浓度≤135mmol/L，则调节给药剂量至30 mg。服用30 mg剂量仍未达到上述要求，则剂量增加至60 mg，治疗期前3 d进行剂量调整，第4～7天维持剂量，不再进行剂量调整。

如受试者服药后血钠浓度>135 mmol/L或者与前1 d测量值相比的变化量≥5 mmol/L，则不用调节给药剂量。如服药第1天的血钠增加速度过快（>12 mmol/L·d或>8 mmol/L·8 h） 或血钠超出正常范围上限（145 mmol/L），重复测定血钠，可考虑暂停下次服药或减少试验药物或利尿药剂量，或将患者退出试验。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件包处理数据，以±s表示正态分布的数据，组间对比采用t检验，率的比较用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后主要指标变化 治疗前各项指标两组比较无显著性差异（P>0.05），治疗后试验组尿量明显低于对照组（P<0.05）；试验组血渗透压及血钠浓度明显高于对照组（P<0.05）；试验组尿钠浓度与对照组比较无显著性差异（P>0.05）。见表1。

表1 两组主要试验室指标（±s）

表1 两组主要试验室指标（±s）

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2.2 对体重影响 服药前与服药7 d后患者体重组间无显著性差异（P>0.05），服药后体重较前有所降低，降低幅度为（1.48±0.56）kg。

2.3 对血压（SBP/DBP）及心率的影响 两组患者治疗后血压和心率的变化均在正常值范围内，见表2。

表2 两组患者治疗前后血压及心率（±s）

表2 两组患者治疗前后血压及心率（±s）

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2.4 不良反应 出现口渴1例次，单核细胞减少1例次，口干2例次，程度均为轻度，持续时间为2～3 d，与药物无关。未见其它不良反应。肝、肾功能、血常规和尿检验与服药前无明显变化。

3 讨 论

血管升压素（抗利尿激素.ADH）受体有3型种类，为V1、V2和V3型受体，其中V2受体存在肾脏集合管水平，调节加压素的抗利尿作用。托伐普坦阻滞V2受体。由于其有排水作用且并不增加电解质排泄，临床主要用于低钠血症、心力衰竭、多囊肾病患者。

血浆渗透压是生理情况下AVP释放分泌的最主要影响因素，其中钠离子又起主要作用，细胞内失水使下丘脑视上核细胞及视上核附近的渗透压感受器细胞皱缩，刺激AVP的释放并增强AVP的产生[1]，渗透压下降，抑制AVP的释放。实验证明：发生抗利尿AVP释放的血浆渗透压阈值为287 mosm/kg·H2O[1]， 血浆渗透压低于287 mosm/kg·H2O时，ADH分泌即被抑制。本文两组患者的血浆渗透压均很低，AVP释放受抑制，经限制补液量、补高渗盐水以提高血浆渗透压，AVP开始释放，并随下丘脑视上核功能恢复而逐渐正常产生并释放。

血容量及低血压对AVP释放有调节作用。血容量减少造成静脉回流减少，刺激左右心房及腔静脉、肺静脉的血容量感受器，降低该处到下丘脑的张力性抑制的神经冲动，刺激AVP的释放，减少尿量。

本文试验组19例采用托伐普坦并严格限制水入量和纠正缺钠的治疗方案，限水以降低有效血容量，促进AVP的释放，达到治疗目的，取得较好的疗效。

本文38例低钠血症的特点：①多有不同程度慢性失钠的病史，且多以慢性缺钠性低钠血症为主；其原因为长期过分限盐或无盐饮食；经常使用利尿剂，导致过多的钠离子从尿路排除；肾小管功能受损，排钠增多；氮质血症时呕吐、腹泻，钠丢失过多，在以上失钠的同时也容易失钾，故也常伴有低钾血症；②多为低容量性低钠血症，表现为体重减轻、皮肤干燥、尿量减少、血压降低等，如果不注意控制饮水量或补液量超过补充电解质的量，就会加重低钠血症；有效血容量的降低使肾小球率滤过率降低，可加重氮质血症；③虽然是重度低钠血症，但大多数患者中枢神经系统症状无或轻，说明慢性低钠血症发生神经系统症状以及脑水肿的严重程度都远低于急性低钠血症[2]，因为是慢性低钠血症，血浆渗透压短时间内改变不明显，或由于糖尿病患者血糖增高缓和了血浆渗透压的降低，平时患者低钠血症的症状不明显，一旦在某些诱因作用下如严重呕吐、腹泻、大量利尿等就会发生严重的低钠血症而出现明显症状或中枢神经系统症状；因此早期轻中度低钠血症常不易被发现或重视；④血钠浓度降低程度与临床症状轻重并不完全一致，有些患者血钠浓度低于115 mmol/L，临床表现仅有乏力、食欲减退，说明血钠浓度值与神经系统损害的症状轻重并不一定相关，而与血浆渗透压下降的速度和程度有关[3]；重度低钠血症或血清钠离子浓度快速下降的患者，可出现昏睡、惊厥、昏迷、脑疝及病死。

在治疗低钠血症前，应判断患者是急性低钠血症（<45 h）还是慢性低钠血症（>48～72 h）、是低容量性还是高容量性、是缺钠性还是稀释性。应详细询问病史，包括饮食、尿量、治疗药物、最近补液情况等；体检时要注意血压、脉搏、眼眶、皮肤情况等；实验室检查除要了解其血钠浓度，还要了解其血浆渗透压，低钠血症伴血浆渗透压降低才是真正的低钠血症。由于慢性肾功能衰竭常出现高血压，当有效血容量降低时血压下降不一定很低，因此不能单凭血压的高低值来判断血容量的正常与否；糖尿病肾病常伴有明显的低蛋白血症，即使血容量明显降低也可出现水肿，常会误为稀释性或急性低钠血症。慢性肾功能衰竭合并低钠血症的临床症状与一般低钠血症症状相似，但临床上对低钠血症出现的症状，容易想到是原发病加重如尿毒症或尿毒症脑病、红斑狼疮性脑病等，忽略了低钠血症，甚至有时低钠血症是此次疾病的主要矛盾。低钠血症只要及时合理治疗，预后良好，如果不能对低钠血症及时诊断和正确处理，必将延误治疗，造成患者脑水肿、脑疝病死。

常规利尿剂会导致神经激素激活并进一步刺激血管加压素的不适当的释放，导致更多的游离水潴留并使渗透压进一步下降，所以低钠血症的治疗，尤其在失代偿性充血性心功能衰竭的临床情况下，较为困难。同样，对于肝硬化伴腹水形成以及抗利尿激素分泌不当时，常规利尿剂的治疗效果较小甚至完全不适宜。而托伐普坦是一种新型的血管和加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有水利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留症状的有效方法，可减少常规利尿剂的用量和不良反应。

本文结果显示，通过托伐普坦的治疗，大多数患者血钠恢复正常，尿量增加，减少了限制液体患者数量；口服托伐普坦能改善患者症状，且其低血钠恢复正常，尿量增加，因此减少了限制液体的患者数量；口服托伐普坦能改善患者与低血钠相关的症状和体征，并且无严重并发症。

[1]金自孟.中枢性尿崩症[M].现代内科学.北京：人民军医出版社，1995.2536-2547.

[2]陈灏珠.实用内科学（上册）[M].第12版.北京：人民卫生出版社，2005.979-980.

[3]俞雨生.低钠血症的诊断与治疗[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9（6）：550-551.