慢性乙型肝炎的药物治疗：核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用

秦成勇，赵圣强，孟 玫

(山东大学附属省立医院，济南250012)

目前我国临床用于慢性乙型肝炎(以下简称慢性乙肝)的核苷类似物主要有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、泰诺福韦(替诺福韦)。

1 拉米夫定

拉米夫定是一种L型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐(LTP)，以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止;是第一个批准用于乙肝治疗的口服药。每天服用100mg拉米夫定连续52周能有效抑制HBV-DNA，改善肝脏组织学，e抗原发生血清转换率为20%;延长拉米夫定用药时间能增加e抗原的血清转换率，服用5 a甚至可达到50%。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失;部分患者服用1 a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病和肝脏移植后免疫抑制的患者可能会产生严重不良后果，如导致肝脏失代偿等。拉米夫定对干扰素无应答患者和初治患者治疗效果类似。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率限制了其应用。目前可通过拉米夫定的优化治疗减少耐药发生，但循证医学证据有待进一步积累。

2 阿德福韦

阿德福韦是第二个被批准用于治疗乙肝的口服药。其为开链核苷酸类似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性从而终止DNA链的合成。其抗病毒能力较拉米夫定和其他口服药稍差，且不容易诱导e抗原发生血清转换。阿德福韦的优势在于其耐药发生率低，并与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，因此对于拉米夫定耐药者具有特殊意义。治疗过程中较多患者HBV-DNA降低不明显(原发性无应答)，且随用药时间延长耐药率上升。阿德福韦安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高;用期间需监测血肌酐。

3 恩替卡韦

恩替卡韦是环戊基鸟苷类似物，作为一种抗HBV新药，能抑制HBV-DNA复制起始、HBV-DNA负链逆转录和正链的形成，具有很强的抑制病毒作用。在抑制HBV-DNA复制方面优于前两种口服药，但在e抗原血清学转换方面无明显差别。安全性方面，有研究显示，高剂量恩替卡韦可导致动物肺、脑、肝脏肿瘤的发生，但目前临床应用中尚无此发现。其高效的抗病毒作用、较好的安全性和较低的耐药率，使得恩替卡韦具有很好的应用前景。因与拉米夫定有交叉耐药，所以更适合初治患者。

4 替比夫定

替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类药物，能有效抑制HBV复制。可在细胞激酶作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5＇-腺苷竞争而抑制HBV-DNA多聚酶的活性;并可以通过整和到HBV-DNA中造成其延长终止，从而抑制乙肝病毒复制。替比夫定口服耐受性和安全性较好，但与干扰素联合应用时导致横纹肌损伤的几率较高，故应用过程中需注意检测肌酸激酶(CK)水平，目前禁止干扰素与替比夫定联合应用。在发生e抗原转换的几率方面，替比夫定和其他口服药类似，且e抗原阴性患者停药后发生复燃的情况较常见。由于替比夫定本身易于产生耐药性且又与拉米夫定有交叉耐药性，使得其临床应用受到较大限制。

5 泰诺福韦

泰诺福韦是美国FDA于2008年8月批准用于乙肝治疗的药物，在我国尚未被批准上市。其抗病毒效果确切，起效迅速，不易产生耐药性并具有很好的安全性，被批准单独或是与恩去他滨联合用于HIV的治疗。泰诺福韦对HIV/ HBV混合感染和HBV单独感染均具有较强的抗病毒能力。泰诺福韦和阿德福韦拥有相似的组织学改善率和e抗原的血清学转换率，但其抗病毒能力明显强于后者，并能使部分患者表面抗原转阴。其口服耐受性良好，有一定的肾毒性，但发生率明显低于阿德福韦。偶有报道应用泰诺福韦治疗HIV感染时出现范科尼综合征和血肌酐升高，但类似症状未在治疗HBV感染时发现。建议应用泰诺福韦时定期检查血肌酐。泰诺福韦对耐上述4种药物的HBV仍有很好的抑制作用，临床应用前景较好。

6 其他

恩曲他滨和克来夫定在我国尚未被批准用于乙肝的治疗;前者已被批准单独或联合泰诺福韦用于HIV的治疗，其与拉米夫定的结构、活性和耐药性发生率相近，单用恩曲他滨与拉米夫定相比没有明显优势，但由于其发生耐药的机制与泰诺福韦没有重叠性，故二者联合应用治疗HBV或HBV和HIV重叠感染具有很大优势。克来夫定是一种嘧啶类似物，在土拨鼠乙肝模型中显示具有很强的抑制病毒作用。其最大的优势在于停药后HBV-DNA水平不反弹，因此预测克来夫定或许可用于清除cccDNA。

为达到疗效的最大化和耐药的最小化，很多研究者主张联合用药，包括免疫调节剂与核苷类似物联合应用、干扰素与核苷类似物联合应用、核苷类药物之间的联合应用甚至是核苷类似物与DNA疫苗联合应用，认为合理联合用药有望提高疗效，降低核苷类抗病毒药物的耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展。但是对于联合治疗目前尚缺乏足够的循证医学证据。