失代偿性乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的研究进展

杨 静，朱 萱

(南昌大学第一附属医院，南昌 330006)

慢性乙型肝炎感染仍是全世界主要的公共卫生问题。肝硬化为慢性乙肝发展的终末期，并发症多，病死率高;近10年来抗病毒药物的使用，使这类患者的生存期有了很大的改观。现就失代偿期乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗作一概述。

1 失代偿期乙肝肝硬化的抗病毒治疗指南、目标与疗程

中国乙肝防治指南指出:对于失代偿期乙肝肝硬化，当HBV DNA为阳性，ALT无论正常或升高，均需接受抗病毒治疗;治疗目标是改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求。美国胃肠病学会[1]指出，失代偿期肝硬化只要检测到 HBV DNA，均应考虑抗病毒治疗。优先选用替诺福韦酯(TDF)与拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)与恩替卡韦(ETV)等联合治疗方案，或单用 TDF、ETV。2008亚太肝病学会指南提出:失代偿性肝病应立即使用强效快速的抗病毒药物抑制病毒，对明显肝功能失代偿的初治患者选用LAM，也可选用ETV和TdL。2009EASL[2]指出:失代偿性肝硬化应在肝病专科治疗，只要能检出 HBV DNA，都要抗病毒治疗，同时根据具体情况考虑肝移植。应选用强效和低耐药的核苷(酸)类似物，如ETV或 TDF治疗，但这些药物的安全性尚需进一步研究。美国肝病协会 2009指南[3]中指出:初治可选用LAM或替比夫定(LdT)联合 ADV或 TDF，也可单用ETV或TDF，不应使用干扰素，终生使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。

2 抗病毒治疗药物

2.1 LAM Yao等[4]比较了 23例接受每日 100或 150 mg LAM和 23例未治疗的失代偿期肝硬化患者，发现 LAM组61%CPT评分下降，而对照组无 1例;LAM组死亡时间或接受肝移植时间明显延长，移植率(34.8%)也显著低于对照组(73.9%)。Raptitude等[5]报道 154例等待肝移植的患者接受中位时间为 16个月的LAM治疗，32例(21%)死亡，其中大多数死亡发生在治疗的前 6个月，而治疗超过 6个月的3年实际生存率为 88%。证实LAM能显著改善肝硬化失代偿和病毒活跃复制患者的肝功能，提高生存率。LAM耐受良好，但耐药率高，而且，抗病毒治疗应尽可能地尽早实施。

2.2 ADV ADV对野生株和 LAM耐药株均有作用，因此，ADV不仅作为一线用药，同时也是 LAM耐药的补救治疗。Schiff等[6]使用 ADV 10 mg/d治疗 128例 OLT术前 LAM耐药的肝硬化失代偿期患者，24、48周时 HBV DNA分别平均下降了 3.1Log10拷贝/ml、4.1 Log10拷贝 /ml。 48周时 81%的患者HBV DNA PCR检测达到不可测水平，ALT复常率为76%，90%以上的患者 CPT评分稳定或得到改善，1年生存率为 84%，比历史对照组明显改善。Schiff等[7]研究 ADV治疗等待OLT及OLT后且有 LAM耐药的患者，治疗中位时间 39～99周，在等待肝移植的患者中，血 HBV DNA水平在48、96周分别有 59%、65%的患者达到不可测水平。治疗 48周后，分别有 77%、76%、60%、84%的患者达到 ALT、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间复常。这些证实 ADV治疗失代偿期肝硬化安全和有效，病毒耐药突变率低。

2.3 LAM、ADV联合治疗 研究显示，LAM耐药致病毒学突破后加用ADV可有效抑制病毒，且加用ADV比换用ADV具有更低的基因型耐药发生率[8]。ADV在病毒学突破时即应早期加用，不必等待 ALT升高，以控制病毒复制和防止临床恶化。肝硬化失代偿期患者初治使用联合治疗可预防发生耐药。李惠珍等研究 107例活动性乙型肝炎肝硬化患者，61例LAM治疗 6个月后联用 ADV，46例为对照，3年病死率治疗组(6.9%)明显低于对照组(43.5%)，2年、3年肝功能和Child-Pugh计分显著改善，并发症发生率有显著差异。李冰等报道 69例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者随机分为ETV组和 LAM、ADV联合组，48周时，两组患者无死亡，肝功能明显改善，HBeAg血清转换率分别为 42.1%、41.9%，HBV DNA阴转率分别为 92.1%、84.1%，两组比较差异无统计学意义。

2.4 LdT 梁静等给两组均为 40例乙型肝炎肝硬化患者分别口服 Ld T 600 mg/d或 LAM 100 mg/d 48周，LdT组血清HBV DNA在治疗前为(6.52±1.33)Log10拷贝 /ml，在接受LdT治疗后 24、48周时的下降值分别为(3.65±1.30)Log10拷贝/ml、(3.67±1.43)log10拷贝/ml。 在 24、48周时均有92.5%(37/40)的患者 HBV DNA阴转，分别有30.0%及35.0%的患者出现了HBeAg血清学转换。治疗 48周时 Ld T组 YMDD变异率为 5.0%。治疗后 24、48周 HBV DNA水平下降值、HBV DNA阴转率 Ld T组高于 LAM组(P＜0.05)。Ld T能快速有效抑制乙型肝炎肝硬化患者的病毒复制，改善肝功能，且具有较低耐药率。

2.5 ETV Shim等[9]报道了 70例失代偿性肝硬化初治患者使用 ETV 0.5 mg/d治疗的研究结果，并比较了其中 55例治疗 12个月的患者(失代偿组)与 ETV治疗的 144例慢性肝炎及代偿期肝病患者(代偿组)的病毒学应答。结果表明:ETV治疗 1年时，失代偿期组患者免于肝移植者为87.1%，且 ETV治疗影响了 CTP评分和终末期肝病模型评分。CTP评分达到 A级者 65%(36/55)，CTP评分下降 2.0分以上者 49%(27/55)，患者 1年累积 HBV DNA阴转率和血清转换率分别为 92.3%和 54.0%，HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换和ALT复常率与对照组代偿期肝病患者比较，差异无统计学意义。Kondon等[10]研究证实，HBV感染的肝细胞产生的可溶性热休克蛋白 60能增强乙肝核心抗原特异性 T细胞的功能，该 T细胞有助于 HBV持续感染，而ETV能抑制该T细胞。这些都证实 ETV治疗乙肝肝硬化，能快速抑制病毒复制，改善肝功能。但是，对ETV作用于中晚期肝病和肝功能损害患者不良反应的认识仍然有限，肝功能受损患者应慎用。

2.6 TDF TDF是新型的无环核苷(酸)类似物，国内尚未上市，临床研究显示其对合并HIV感染的HBV野生株、LAM耐药株、ETV耐药株均有良好的抗病毒作用，而且TDF对不伴HIV感染的原发性ADV无应答的患者同样有效。对合并HIV的患者，通常 TDF加用LAM或联用与LAM结构相似的恩曲他滨。Choe等[11]报道 6例 LAM和 ADV病毒学突破或无应答的HBV相关肝硬化患者，接受LAM和TDF联合治疗至少 6个月;12个月后，所有患者 HBV DNA达到不可测，4例患者 ALT复常，3例失代偿期患者 2例 CPT评分得到改善，而且血肌酐无显著改变，肾功能耐受良好。

3 展望

3.1 单药治疗还是联合治疗 单药治疗成本较低，不良反应少，联合治疗减少耐药风险，但成本和药物不良反应增加。Carey等[12]研究显示，初治患者首选 ETV或 TDF单一治疗，乙肝耐药患者应在病毒基因型或表型耐药指导下选择联合治疗。尽管在失代偿性肝硬化和等待肝移植患者中提倡联合治疗，但迄今还没有数据要求在这类患者中必须联合治疗，而且必须权衡增加成本和药物毒性的风险，根据患者的基线 HBV DNA和患者的病毒学应答来选择。低病毒载量HBV DNA≤106拷贝/ml，肝功能 Child-Pugh评分≤8分选择单药治疗;根据早期病毒学应答决定是否加用无交叉耐药的药物;高病毒载量患者 HBV DNA＞106拷贝/ml，肝功能Child-Pugh评分 ＞8分选择 ETV或 Ld T，LAM和 ADV联合治疗，避免反复发生失代偿和耐药带来病情加重的风险。

3.2 单纯抗病毒治疗还是综合治疗及肝移植 失代偿性肝硬化患者并发症多，病死率高，必须在抗病毒基础上内科综合治疗。例如:营养支持、护肝、利胆退黄、补充白蛋白、治疗并发症等，从而稳定病情，减少并发症，减少肝移植的需求;对于病毒已控制，但肝功能仍不能稳定的患者，应终生抗病毒治疗并考虑肝移植。

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