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5-氟尿嘧啶缓释剂植入后局部组织及全身反应的实验研究

2011-04-13王智超刘歆阳韩小勇

山东医药 2011年43期
关键词:活动量氟尿嘧啶局部

王 瑞,王智超,刘歆阳,韩小勇,曾 辉,王 伟

(1河北医科大学第四医院,石家庄050011;2复旦大学上海医学院;3成安县人民医院)

5-氟尿嘧啶是尿嘧啶类抗代谢药,可通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶、干扰核苷酸和DNA生物合成抑制肿瘤生长。2010年2~3月,我们观察了5-氟尿嘧啶缓释剂植入对局部组织及全身反应的影响,旨在为5-氟尿嘧啶新型给药途径的应用提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料 兽用麻醉剂(速眠新Ⅱ注射液)、苏醒剂(特制苏醒灵3号注射液),5-氟尿嘧啶缓释剂(中人氟安,先声中人药业有限责任公司);普通清洁级实验兔20只,雌雄不限,均为标准体质量2.5 kg。

1.2 动物分组及处理 将20只兔随机分为对照组及观察1、2、3组各5只,均按0.1~0.2 ml/kg肌注速眠新麻醉,待角膜反射消失后进行实验:颈部脱毛,常规消毒后切开游离暴露气管、食管、颈总动静脉,其后观察1、2、3组分别于颈部植入5-氟尿嘧啶缓释剂45、90、140mg/kg(均按人体用药推荐剂量推算)[1~3],逐层缝合、术毕。对照组不行特殊处理。

1.3 术后相关指标观察 ①进食量、活动量变化及死亡、切口局部皮瓣坏死情况。②炎症反应情况:根据 5-氟尿嘧啶释放规律[1~3]及手术后切口的自然愈合过程[4,5],分别于术后第 3、15 天由原手术入路切开组织,先肉眼观察两组炎症反应程度,其后行常规病理学切片观察炎症反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。率的比较行χ2检验,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 进食量、活动量变化及死亡、切口局部皮瓣坏死情况 术后1~3 d四组进食量、活动量均不同程度减少,其中观察1、2组及对照组术后第4天恢复至术前水平,而观察3组无明显变化;观察3组3只、观察1组2只、观察2组1只出现切口皮肤感染溃烂;对照组和观察2组各死亡1只(20%),观察1组无死亡,观察3组死亡3只(60%),观察3组死亡率显著高于其他三组(P均<0.05)。

2.2 炎症反应情况 ①肉眼观察:术后3 d:各组肉眼均可见气管旁、食管旁、颈动静脉旁组织明显充血水肿、渗出,反应程度对照组<观察1(或2)组<观察3组,且观察3组可见组织坏死及纤维素粘连。术后15 d:对照组创面新鲜,未见明显水肿、渗出、坏死;观察1、2组仅见少许渗出表现,未见坏死;观察3组仍见组织充血水肿,颈动静脉粘连严重,分离困难。②光镜观察:术后3 d:各组均可见炎细胞浸润、毛细血管充血、纤维母细胞增生,其中炎细胞浸润、毛细血管充血程度对照组<观察1(或2)组<观察3组,纤维母细胞增生程度则反之;观察3组尚可见崩解、坏死后融合的炎症细胞。术后15 d:对照组未见炎细胞浸润及毛细血管充血;观察1、2组炎细胞浸润明显减少,充血状态基本消退;观察3组炎细胞浸润仍较明显,可见增生的纤维母细胞。

3 讨论

5-氟尿嘧啶为主要作用于细胞S期的常用肿瘤化疗药物,在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸后发挥抗瘤作用,全身用药可有胃肠道反应、骨髓抑制等毒副作用。5-氟尿嘧啶相对分子质量为130.08 Da,对组织间隙和细胞膜穿透力好,与肿瘤组织有一定亲和力,一般通过被动扩散(即按浓度梯度)进入细胞;可在局部形成较高药物浓度并维持较长时间,而外周血浓度极低(<20 ng/ml);最小有效治疗浓度为0.05 μg/ml。本研究中所用植入型5-氟尿嘧啶缓释剂是国内首创的长效缓释植入剂,其活性成分为5-氟尿嘧啶,系将生物组织相容性好的高分子聚合物和药典收载的常用药物有机结合的新型缓释植入剂,可同时改变药物代谢动力学特点及给药途径,其特点为固体植入剂、膜层控释、释药时间长、局部靶点给药。本药物经局部植入后产生的局部组织浓度约为其最小有效治疗浓度的数倍至千倍[3],有利于增加细胞毒作用及克服肿瘤细胞耐药性。本实验显示,术后3 d各组均有不同程度进食量、活动量下降,其中对照组及观察1、2组术后第4天恢复至术前水平,而观察3组无明显变化。考虑进食量、活动量下降可能与手术所致副损伤有关;在推荐用药剂量范围内,植入5-氟尿嘧啶缓释剂对机体全身反应影响不大。此外,本研究中观察1、2、3组均出现切口皮肤感染、溃烂;术后15 d观察3组死亡率显著高于其他三组;炎症反应程度对照组<观察1(或2)组<观察3组。文献报道腹腔内应用5-氟尿嘧啶植入剂对大鼠结肠吻合口愈合影响较小[7],但本实验提示过高浓度5-氟尿嘧啶长时间聚集可通过细胞毒作用损伤食管、气管及周围正常组织,并进而增加局部切口感染风险及死亡率。

综上所述,推荐剂量5-氟尿嘧啶缓释剂局部植入安全性较高,但随剂量加大切口局部感染率增加、炎症反应程度加剧、死亡风险增大。

[1]王彭三,王世亮,徐健健,等.植入用缓释氟尿嘧啶释放度检查及体内外相关性研究F[J].中国药学杂志,2005,40(4):292.

[2]刘爱国,梅蔚德,徐健健,等.缓释植入化疗药物的临床研究进展[J].癌症进展杂志,2004,2(4):272.

[3]王洪武.现代肿瘤靶向治疗技术[M].北京:中国医药科技出版社,2005:370-371.

[4]陈向红,许健健,喻平,等.植入用缓释氟尿嘧啶犬皮下局部毒性实验[J].安徽医药,2006,10(6):412-413.

[5]白世祥,刘俊峰.消化道吻合口的愈合过程[J].医学理论与实践,1991,6(4):4-6.

[6]杨广令,张俊华,张银旭,等.腹腔植入化疗对大鼠结肠吻合口愈合影响的实验研究[J].山东医药,2010,50(4):46-49.

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