组合式体外多器官功能支持治疗:危重病症救治的发展方向

刘志红 龚德华

1977年Kramer等首次将连续性动-静脉血液滤过(CAVH)这一技术应用于患者，标志着血液净化技术作为一种治疗手段开始进入临床。随着后来泵驱动系统及双腔导管的引入，在克服了CAVH本身缺陷的同时，也使这项技术更趋完善，并在此基础上发展出一系列治疗技术，被统称为连续性肾脏替代治疗(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)。CRRT技术采用连续进行的治疗模式，加大了体外循环中的血流量，使用高通透性、生物相容性好的滤器，在高度精确的液体平衡系统的辅助下，在治疗过程中可以给患者进行大量的液体置换。其在治疗上的优势为:稳定的血流动力学;连续、动态地对容量及电解质和酸碱平衡进行调控;连续、不断地清除循环中氮质代谢产物及多种毒素和致病介质;为患者的营养支持及药物治疗提供有效的途径。CRRT的上述优势使它从最初的急性肾功能衰竭的肾脏替代治疗迅速推广至多种危重病症救治中，作为多器官功能保护和生命支持治疗手段被广泛应用。CRRT一词，也被连续性血液净化(Continuous Blood Purification，CBP)治疗所替代。毋庸置疑，在危重病症的救治中CBP发挥了传统治疗所不可企及的疗效，不仅使它成为今天各种危重病症救治中不可或缺的手段，而且也改变了临床治疗学的一些基本理念。

连续性血液净化治疗面临的挑战及存在的问题

多器官功能衰竭是危重病症患者最常见，也是最致命的并发症。重症监护病房(ICU)危重症病人多器官功能衰竭的发生率高达60%以上。人体是一个整体，当机体遭受严重打击的时候，往往通过应激性神经体液反应，机体的免疫系统和内皮系统等途径，通过器官之间的“对话”(cross talk)将损伤播散出去，进而株连其他重要脏器。因此，危重病症患者单器官功能衰竭往往引发多脏器功能衰竭。而且，随着损伤器官数目的增加，患者的死亡率也将急剧升高。在治疗上，CBP作为一种基本的生命支持治疗能发挥多器官保护的作用，它通过干预措施阻断致病介质引发的级联反应，避免后续脏器损害的出现。同时通过重建内环境来保护器官功能，减轻组织损伤，为脏器功能的恢复创造条件。但是，一旦出现多器官功能衰竭，如肝功能、呼吸功能及心功能衰竭时，单纯CBP就显得有点势单力薄。这种情况往往需要人工肝支持或呼吸机机械通气来度过难关。

临床上无论是人工肝支持治疗还是机械通气呼吸支持治疗一般都需在CBP提供基本生命支持的情况下加以应用，否则很难充分发挥作用。此外，这些支持治疗本身可能还会带来新的器官功能损伤。以急性呼吸窘迫综合征(ARDS)为例，机械通气的应用即存在两难困境。由于肺部病变导致肺容量减少，从肺保护策略而言，提倡低潮气量、低气道压及允许性高碳酸血症，而这些措施的实施则又往往难以满足机体气体交换的需求，导致患者出现低氧血症及严重呼吸性酸中毒。因此临床往往面临逐步提高的机械通气潮气量及伴随的气道压升高境地，而这些情况的出现最终导致机械通气相关肺损伤(MV-ALI)及其他并发症的出现，使病情进一步恶化，加速患者死亡。除机械通气相关肺损伤外，机械通气相关急性肾损伤(MV-AKI)也是比较常见的并发症。机械通气增加腹内压，一方面可直接压迫肾脏导致其灌注减少及肾小球滤过率(GFR)下降，另一方面增加腹腔静脉回流阻力，回心血量减少，心输出量下降，从而影响肾脏灌注及GFR。机械通气使胸腔内压力增加，导致肺血管系统压力升高，也会影响心输出量，进而导致肾灌注及GFR下降。机械通气还会通过激活及兴奋交感神经，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致抗利尿激素及心房利钠多肽分泌，也会影响肾脏GFR。调查数据显示，机械通气患者中有20.7%合并急性肾损伤，18.4%合并心脏损伤。在目前ICU救治技术逐步提高，CBP治疗被广泛应用的情况下，多数危重症患者能渡过疾病或首个打击带来的危象存活下来，但是随着疾病控制和器官功能恢复进入焦灼状态，尤其是出现多器官功能衰竭时，由于缺乏组合式体外多器官功能支持治疗使这类患者的病死率居高不下。因此，改进治疗策略，发展组合式体外多器官功能支持系统，成为提高危重患者救治水平必须解决的瓶颈问题。

组合式体外多器官功能支持治疗:危重病症救治发展的方向

针对目前危重症患者治疗中存在的问题，建立以CBP为基础的组合式体外多器官功能支持系统是解决危重症患者多器官功能治疗的一个方向。肺功能障碍是ICU中最常见器官功能障碍，鉴于上述长期机械通气的弊端，人们开始探索新的体外肺功能支持方法。临床随机对照研究显示，体外膜氧合系统(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)较传统的呼吸机辅助机械通气显著提高ARDS患者生存率。ECMO是通过体外循环将患者的血在体外氧合后再输回患者体内，以此来替代肺脏功能。因此，整个系统要求血流量高达2～4 L/min。与CRRT所需低血流量(＜300 ml/min)比，如此高的血流量需要的血管通路管径亦增大很多，由此增加了血管通路的技术难度和一些严重相关并发症的发生，如下肢的缺血坏死等。上述问题使它在血管通路上与CBP缺乏兼容性，极大地限制ECMO在临床的广泛使用。无泵式动静脉径路肺功能支持系统(iLA)是另一类体外肺功能支持装置。它利用自体动静脉压力差驱动血液流经体外氧合装置，进行气体交换后再回输体内。动物实验及临床试验都观察到将其与机械通气联合使用能改善氧合，降低CO2分压，纠正呼吸性酸中毒。但由于iLA无泵驱动，遇有患者血流动力学不稳定，则无法使用。因此，组建以CBP为基础的泵驱动体外氧合系统，即组合式连续性血液净化-体外肺功能支持系统更具有临床应用价值。有观察使用这种组合式肺功能支持治疗系统后，ARDS患者肺泡通气状况得到明显改善，过度通气及通气不良、无通气肺泡显著减少，而正常通气肺泡则显著增多。同时机体的炎症状态也得到改善。患者肺泡灌洗液中异常升高的细胞因子水平经治疗后显著降低。虽然这种治疗系统的临床效果还有待进一步验证，但是以CBP治疗为基础的组合式体外多器官支持治疗系统为危重病症的治疗开启了新的途径。

本期刊登的“组合式连续性静脉-静脉血液滤过-胆红素吸附系统在高胆红素血症治疗中的应用”一文即报道了南京军区南京总医院全军肾脏病研究所利用组合式人工肝支持系统治疗高胆红素血症的结果。目前常用的人工肝支持系统为分子吸附再循环系统(MARS)。它利用外源性白蛋白作透析液，促使血液中与白蛋白结合的毒素解离，并弥散到透析液中。透析液再通过树脂及活性炭吸附柱吸附将其中的毒素清除。该系统的一大问题是，与蛋白紧密结合的毒素，很难被解离，清除效果差。这篇研究论文提出了一种新的人工肝支持系统，利用成分血浆分离器分离出以血浆白蛋白为主的成分，再将这些成分经过CRRT滤器超滤后浓缩液经胆红素吸附，经此处理后的血浆成分再返回体内，同时补充与超滤液等量的置换液进入血液。该治疗系统很好地将CRRT与人工肝组合在一起，达到有效的蛋白结合毒素及水溶性毒素清除，同时具有CRRT维持内环境、容量平衡及免疫调节的作用。与MARS系统及直接胆红素吸附相比，不仅显著增加胆红素清除率，其他水溶性溶质的清除也明显提高，且对血浆白蛋白及凝血指标无明显影响。虽然上述治疗系统的疗效还需进一步在扩大病例的基础上不断完善，但这种将体外多器官功能支持组合在一起的治疗模式，无疑在多器官功能衰竭患者的救治中具有广阔的发展前景。我们希望在体外器官功能支持技术不断发展的基础上，能研发出对肾脏、肝脏、肺脏、造血功能、脑功能和肠功能的组合式，模块化的体外多器官功能支持治疗系统。

从“连续性血液净化治疗”到“组合式体外多器官功能支持治疗”，不仅仅是一个名词的变化，它反映的是认识的提高和理念的更新，是临床需求驱动下的理论创新和技术创新。组合式体外多器官功能支持系统既遵循生命活动的整体观，又注重不同器官功能的特殊性，在充分发挥CBP技术优势的同时，发展出更具应用前景的组合式体外多器官生命支持系统。当然，组合式体外多器官功能支持治疗系统的研发离不开产学研用的转化型研发模式，离不开在临床实际应用中的完善和提高。CRRT的应用开创了临床危重病救治的新领域，组合式体外多器官功能支持治疗系统的建立和完善必将使危重病症的救治跨越到一个崭新的阶段。