ⅢA(N2)期NSCLC诊断与治疗的进展

李俊 综述 钟军 审校

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率目前呈上升趋势。非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的75% ～80%，而ⅢA(N2)期约占所有NSCLC患者的20%。在TNM分期系统中，N是指淋巴结转移情况。NSCLC的N2期是指肿瘤转移至同侧纵隔及隆突下的淋巴结(均位于纵隔胸膜以内)。临床分期中ⅢA(N2)期包括T1-3N2M0，属于局部晚期。NSCLC的诊断和治疗虽然取得了一定的进展，但仍然存在着不少争论，我们就ⅢA(N2)期NSCLC诊断与治疗的进展进行综述。

1 纵隔淋巴结诊断方法的进展

纵隔淋巴结的检查方法分无创和有创两大类。无创检查方法以CT及MRI较为常用。Toloza等［1］的研究显示CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性及特异性分别为57%及82%。Kim等［2］的研究显示MRI诊断的敏感性、特异性及准确度分别为53%、91%及86%。CT或MRI以淋巴结最短径≥1 cm且无明显钙化为纵隔淋巴结转移的诊断标准，但有研究认为该诊断标准不一定准确，因此在定性方面存在一定缺陷［3］。细胞对18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取量与葡萄糖代谢率成正比，而恶性肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和消耗高于正常组织，表现为18F-FDG聚集异常增加，在PET扫描显像呈异常放射性浓聚影，因此在淋巴结转移定性诊断方面PET明显优于普通CT或MRI，但在解剖结构定位方面却不如后两者。PET/CT将PET与CT图像融合，具有定性与定位诊断双重功能。Antoch等［4，5］的研究显示PET/CT的敏感性、特异性、准确度均优于CT(92%、93%、92%vs 64%、83%、76%;P ＜0.001)，亦优于 MRI(95%、92%、93%vs 79%、78%、79%;P ＜0.001)，因此目前无创检查以PET/CT最为准确。许多学者认为纵隔镜仍是最可靠的有创诊断方法。Zielinski［6］的研究显示纵隔镜检测纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性及准确度分别为94.1%、100%及98%。Shrager等［7］认为纵隔镜检查仍是目前诊断纵隔淋巴结转移的金标准。将各种检测技术互补使用可进一步提高分期的准确性。但纵隔镜在我国尚未普及应用，因此纵隔淋巴结转移的诊断水平仍有待提高。

2 ⅢA(N2)期NSCLC手术治疗的选择

20世纪80年代以前，发生纵隔淋巴结转移的NSCLC被视为手术禁忌证。随后的研究将NSCLC纵隔淋巴结转移分为多个类型。Grunenwald等［8］将N2分为微小N2(mN2，术前未检测到的N2)及临床N2(cN2，术前经 CT或纵隔镜检测为N2)。Ruckdeshel等［9］根据纵隔淋巴结数目进行分类:ⅢA1:术前术中未发现，术后病理确诊N2;ⅢA2:术中发现N2(单组转移);ⅢA3:术前检查为N2，有单组或多组转移(不固定);ⅢA4:N2呈大块状［CT显示纵隔淋巴结短径＞2 cm，伴淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和(或)组内多个小淋巴结转移灶存在者］/多组转移表现(固定)。并且认为:ⅢA1～3期患者可考虑手术，ⅢA4期患者无手术指征。ⅢA1～2期患者术后化疗是必须的，术后放疗仍需研究，术前化疗尚不作为标准治疗方案;ⅢA3期患者如可切除可考虑新辅助化疗后手术，以提高手术切除率和彻底性;ⅢA4期患者应行综合性治疗。手术方案目前倾向以肺叶切除术加系统性纵隔淋巴结清扫术为主，认为其既可明确分期，又可减少术后复发与转移，且对预后有较大影响。Casali等［10］研究认为可手术切除患者中单站N2者预后好于多站N2者(5年生存率:35.4%vs 17.4%)。NCCN最新公布的2010 NSCLC临床实践指南［11］认为:患者如能手术，在手术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术;T3(≥7 cm)N2M0者，仍建议在新辅助化疗(放化疗)后行是否适于手术的评估;而T3(侵袭性)N2M0者则推荐行根治性同步放化疗，不再于中途评估手术切除的可能性。准确的诊断有助于判断ⅢA(N2)期NSCLC患者是否适于手术治疗，部分不可手术的患者通过化疗和(或)放疗的综合性治疗亦有达到降低分期甚至手术切除的可能性，但仍需研究。

3 ⅢA(N2)期NSCLC术后放疗的价值与争议

术后放疗(postoperative radiotherapy，PORT)适用于术后残留、胸壁受侵、淋巴结探查不足等情况，对完全性切除Ⅰ、Ⅱ期患者的生存率表现为负面效应，对完全性切除的N2期患者则未得出明确结论。1998年的PORT荟萃分析［12］就N2期患者能否获益未得出结论，但因其个体资料差异较大，可信度受到众多质疑。ⅢA(N2)期NSCLC患者是否需行PORT目前虽仍未达成共识，但多项研究均显示应用现代放疗技术的PORT有使患者得到生存获益倾向。Lally等［13］的SEER研究显示N2期患者可从PORT中获益(5年总生存率:PORT 27%vs noRT 20%;P=0.0036)。ANITA研究［14］显示在 pN2患者中，PORT组的中位生存期及5年生存率均高于术后观察组(47个月vs 24个月;47%vs 34%;P ＜0.05)。Haruhisa等［15］研究显示PORT 可使多站N2患者获益(5年无病生存率:PORT 41%vs noRT 5.9%;P=0.022)。目前加速器治疗已被普遍采用，3DCRT和IMRT既能提高肿瘤区照射剂量及肿瘤放射控制率，又能减少正常组织的放射性损伤。NCCN 2010 NSCLC临床实践指南中认为:若身体状况允许，pN2及切缘阳性者推荐行术后同步化放疗;“偶然性”N2阳性患者推荐术后辅助化疗序贯放疗;推荐所有患者至少应行三维适形放疗［11］。

4 ⅢA(N2)期NSCLC的多学科综合治疗

4.1 以手术为主的综合治疗

1995年一篇荟萃分析初步确定了含铂方案在辅助化疗中的地位，随后研究亦证明术后化疗可使N2期患者获益［16］，目前已基本达成共识。MD Anderson癌症中心研究［17］显示相比单独手术组，接受新辅助化疗的ⅢA期患者获得了明显中位生存期及3年OS改善(11个月vs 64个月;15%vs 56%;P＜0.008)，而SWOG-S9900实验［18］显示ⅢA期患者诱导化疗组与单独手术组相比PFS及中位生存期获益不明显(33个月vs 21个月，P=0.098;50个月 vs 47个月;P=0.24)。新辅助化疗加用放疗或同步放化疗是近年来综合治疗新动态。RTOG-9309实验［19］显示ⅢA(N2)期患者新辅助放化疗后手术组与新辅助放化疗后放疗组相比较无进展生存期占优势(12.8个月 vs 10.5个月;P=0.017)。EOPTC-08941［20］实验则认为诱导化疗后手术与诱导化疗后放疗方案相比未能提高ⅢA(N2)期患者的中位总生存期及5年总生存率(16.4个月 vs 17.5个月;15.7%vs 14%;P＞0.05)。新辅助治疗能否使患者获益仍需研究。而目前尚无新辅助治疗和辅助治疗比较的前瞻性随机性研究报道。

4.2 无法手术的多学科综合治疗

20世纪80年代以前，单独放疗是无法手术切除NSCLC患者的标准治疗方案，但疗效不佳。随后研究显示序贯放化疗可延长2～3个月的中位生存时间。RTOG-9410研究［21］认为同步放化疗优于序贯放化疗(MST:17.0个月vs 14.6个月;4年生存率:21%vs 12%;P=0.046)。目前认为如能耐受治疗毒性以同步治疗为佳。CALGB-39801研究［22］认为与同步放化疗组相比诱导化疗后同步放化疗未能使患者获益(中位生存期及2年生存率:12个月 vs 14个月;29%vs 31%;P＞0.05)，SWOG-0023研究［23］显示同步放化疗之后巩固化疗加易瑞沙与未加易瑞沙相比亦未使患者获益(中位无进展时间及中位总生存期:11个月vs 10个月;19个月vs 29个月，P＞0.05)，而MD Anderson癌症中心［24］研究认为与同步放化疗比较新辅助化疗之后同步放化疗可使患者获益(中位生存期及5年生存率:1.4年vs 1.9年;12%vs 25%;P ＜0.001)，EI-Shenshawy 等［25］的研究亦认为同步放化疗后巩固化疗组相比序贯放化疗组可使患者得到更多获益(中位生存期及2年生存率:19个月vs 13.6个月;43.7%vs 25%，P＜0.005)。目前使用的化疗药物仍是以铂类为主。自RTOG-0324研究表明西妥昔单抗有效之后，分子靶向治疗也成为研究的热点。NCCN 2010 NSCLC临床实践指南推荐西妥昔单抗+NP方案用于PS 0～2分的局部晚期NSCLC的一线治疗［11］。

总之，ⅢA(N2)期NSCLC根据淋巴结转移的不同治疗方案的选择也有所不同，因此治疗前的准确分期就显得十分重要。选择手术治疗应慎重，可手术的患者应结合新辅助治疗或辅助治疗，对该类患者术后应用现代技术进行PORT有获益倾向。对不可手术切除的患者应用化放疗为主的多学科综合治疗是目前公认的选择。铂类药物为主的化疗方案在NSCLS治疗中的地位已经得到确定，放疗选择三维适形放疗或调强放疗等现代精确放疗技术可以明显减少放疗的副反应、提高疗效及患者的生存质量。

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