运动性心肌肥厚中PKC信号通路研究进展

柳 华，杨 翼

运动性心肌肥厚中PKC信号通路研究进展

柳 华，杨 翼

心肌肥厚是心脏受到刺激后的一种代偿反应。心肌的生理性肥厚可提高心脏机能，但病理性肥厚则会引起心血管疾病心律失常发病和死亡，亦是运动员发生猝死的原因之一。明确运动性心肌肥厚的机制，可为保护运动员心脏提供理论依据。目前为止，形成心肌肥厚的信号通路包括PKC、蛋白激酶B(Akt)、钙调神经磷酸酶(CaM)、丝裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受体gp130/STAT、牵拉敏感离子通道以及细胞骨架等。其中PKC途径是调控心肌细胞的生长、分化以及肥厚的过程中信号转导通路的关键环节。心肌细胞可通过Gq/PLC/Ca2+/PKC、PKC/MAPK、PKC/NF－κB等相关途径促使活化晚期反应基因使心肌肥厚。在运动过程中，形成的生理性肥厚主要通过Akt/mTOR途径。心肌细胞的机械牵拉亦可以通过PKC信号传导促使肥厚。PKC包括13种亚型，各亚型对心脏的作用不一。PKCa对多次运动后心肌有保护作用;PKCβ1对心肌可能有保护作用，β2则是相反的作用;PKCδ有利于心肌细胞的适应;PKCε对心肌的保护作用亦有可能有相反的作用;PKCζ促使心肌肥厚。

PKC;心肌肥厚;信号传导;运动

心肌肥厚是心脏受到刺激后的一种代偿反应。生理性肥厚可提高心肌机能，但病理性肥厚是引起心血管疾病心律失常发病率和死亡率的重要影响因素，亦是运动员发生猝死的原因之一。为保护运动员心脏明确运动性心肌肥厚的机制尤为重要。发生心肌肥厚的机制复杂，在肥厚心肌大鼠心肌细胞上可出现动作电位时间显著延长，静息电位去极化持续，离子通道活性发生改变等变化。目前心肌肥厚信号通路研究包括PKC、蛋白激酶B(Akt)、钙调神经磷酸酶(CaM)、丝裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受体gp130/STAT、牵拉敏感离子通道以及细胞骨架等途径。其中PKC途径是调控心肌细胞的生长、分化以及肥厚的过程中信号转导通路的关键环节。

1 PKC概述

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛参与多种生物学行为，包括生长、分化、细胞周期调节、细胞凋亡、T细胞的免疫过程及学习记忆等。Nishizuka等1977年最先报道。

1.1 种类

迄今为止PKC家族至少有13种不同的PKC亚型，它们是由不同基因编码的功能相似的同工酶，从不同种属的器官组织分离、纯化出来的。按其生化性质及结构可分为4大类:①传统型 PKC(classical PKCs)包括 a、β1、β2 和 γ，由钙、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、二酰基甘油(DAG)或佛波脂(phorbol 12－myristate 13－acetate，PMA)类激活;②新型PKC(novel PKCs)，包括 δ、ε、θ、η 和 μ，不依赖钙而由 PL、DAG或佛波脂活化;③非典型PKC(atypical PKCs)包括ι、ζ、λ，仅由脂类物质激活;④PRKs(PKC－Relaled－Kinase):PRK1和PRK2。

PKCs的表达有组织特异性，如PKC－β基因主要分布在脑、垂体、脾脏、胰岛和其他内分泌腺;PKC－γ主要表达于脑脊髓;PKCθ特异性分布于骨骼肌、淋巴器官和造血细胞，胸腺表达PKC a与PKCβ2 1;肾上腺皮质和髓质细胞表达PKC a，而间质细胞表达PKCγ与PKCβ1。心肌细胞表达大部分PKCs，但不同种属、不同发育阶段的心肌细胞上PKC表达会不同，在成年人心肌中可检测到9种PKC异构体的表达，它们分别是 PKC a、β1、β2、δ、ε、η、μ、ζ和 λ。在成年兔的心肌内，可检测到12种PKC异构体的表达。成年大鼠的心肌中表达的 PKC 异构体有 PKC a、β1、β2、δ、ε、η、μ 和 ζ，成年小鼠心肌中可以检测到6种PKC异构体的表达，它们是PKC a、β1、β2、δ，ε 和 η。虽然在人、兔、豚鼠、大鼠、小鼠的心肌中均能检测到PKC a、δ和ε，但其作用可能不尽相同。

1.2 PKC 的激活

PKCs通常以无活性的形式存在于胞浆。激活PKC的机制尚不明确，最具代表性的是Bell提出的通过磷酸化调节和变构调节激活PKC。首先，新合成的PKC停留在质膜中，其上游分子PDK－1的磷酸化使得PKC两个C末端自磷酸化，磷酸化后的PKC释放入胞浆，在第二信使(DAG和IP3)的作用下，DAG与 PKC结构中C1区结合以及磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)与C2区的结合后，进行转位，暴露假底物结合位点，并具有活性。IP3使Ca2+池释放Ca2+增加胞内Ca2+浓度，在激活PKC过程中与DGA具有协同作用。形成活化的复合物后，对其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，进行信息传递。其它类型的PKC直接可由激活剂激活。此外，细胞膜尚存在固有的且具有活性的PKC，即内在性PKC。其不受TPA或Ca2+的调节。

PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，靶蛋白包括各种质膜受体、膜蛋白和多种酶，从而影响功能蛋白的活性，引起一系列生理、生化反应。PKC对基因的活化过程分早期反应和晚期反应两个阶段。早期反应多发生在转录因子的磷酸化上，并促使自身的表达，例如AP－1(activating protein－1，为 C－Jun和C－fos形成的二聚体)，可最终活化晚期反应基因促使靶基因转录和细胞的增殖和肥大，癌变或凋亡。

2 心肌肥厚的PKC途径

心肌肥厚是心脏为适应各种刺激而产生的心肌细胞体积增大的过程。一般来说有三种原因会导致心肌肥厚:生长发育期间的心肌纤维的增粗、运动产生适应性变化和病理刺激导致的失代偿。生理性肥厚则伴随心肌机能提高;病理性肥厚伴随心肌机能的下降，最终发展为心衰。

2.1 心肌肥厚的过程

心肌肥厚经历一般三步途径:胞外信号的刺激、胞内信号传导、核内蛋白质的翻译。胞外信号目前认为有几种:①血流动力学超负荷后，心肌细胞受到外界机械性的牵拉，会发生一系列的功能改变，并促使局部血管活性物质的分泌促使心肌肥厚。②一些活性物质血管紧张素Ⅱ、内皮素ET－1、儿茶酚胺类、甲状腺素及一系列生长因子(IGF－1、TGF、FGF)等的释放。③还有一些氧化应激，炎性因子，内皮功能障碍，能量代谢相关酶的功能变化等均能刺激心肌细胞肥厚。

胞内信号的传导途径较为复杂。目前认为有蛋白激酶C、蛋白激酶B途径、钙调神经磷酸酶、丝裂原活化蛋白激酶MAPK、酪氨酸激酶受体gp130/STAT途径、牵拉敏感离子通道以及细胞骨架等途径，把信号传递到核内。激活即刻早期反应基因，如一些原癌基因因(c－fos、c－myc、c－jun)及热休克基因，最后活化晚期反应基因，如β肌球蛋白重链(MHC)、肌动蛋白异构体β、心房利钠素基因、ATP酶等，促使细胞表型发生变化。

2.2 心肌肥厚过程中PKC相关途径

心肌肥厚是一个非常复杂的细胞信号传导的过程，与PKC有很直接的关系。主要途径包括:Gq/PLC/Ca2+/PKC、PKC/MAPK、PKC/NF－κB等。

2.2.1 Gq/PLC/Ca2+/PKC 途径

一般认为，正常生长和生理性肥厚的心脏受生长因子的刺激(生长激素GH、胰岛素样生长因子IGF等)，激活的是PI3K/Akt通路;病理性和应激性的心肌肥厚则激活Gq/PLC/Ca2+途径，然后激活PKC。其中应激性的心肌肥厚对心脏机能的利弊程度，取决于刺激量的大小。

生理性肥厚的信号传导机制:生长激素GH、胰岛素样生长因子IGF等结合并激活细胞膜上的酪氨酸激酶受体P110 a(PI3K的组成部分)，募集 Akt和PDK1，通过 PI3K/mTOR、PI3K/Gsk－3β两个正反途径调节心肌肥厚，PI3K/mTOR途径促使蛋白质的合成促进肥厚的形成，PI3K/Gsk－3β则是抑制肥厚，Gsk－3β可阻碍由内皮素、去氧肾上腺素PE、异丙肾上腺素和Fas信号通路导致的心肌肥厚，还能逆向调节Ca2+－NFAT通路，阻碍与GATA4的结合，ANP、BNP和MHC等特异性表达没有被激活，从而抑制了肥厚。在生理性肥厚中PI3K 的 P110a、Akt、Gsk－3β、mTOR 参与代偿性的心肌肥厚和功能恢复。耐力训练可以通过提高心脏Akt/mTOR途径，使衰老的小鼠心脏发生生理性的运动性肥大。

病理性肥厚的信号传导机制:血管紧张素(Ang)、内皮素(ET)、去甲肾上腺素等激素激活Gaq和Gq的β和γ亚基，与PI3K的P110γ(PI3K的组成部分)结合，募集PDK1，同样通过PI3K/mTOR、PI3K/Gsk－3两个途径调节心肌肥厚。激活Gaq同时激活 PLCβ，产生 IP3和 DAG，IP3肌浆网释放Ca2+，Ca2+结合CaN，调节NFAT的去磷酸化，进入核内导致病理性肥厚。同时Ca2+的释放，可以直接激活PKCs和CaN，PKCs包括PKCa、β1、β2和γ，与β肾上腺素机能不良相关的心力衰竭有关，CaN则能激活NFAT产生病理性肥厚;分解的DAG 留在质膜上，可以直接激活 a、β1、β2、γ(classical PKCs)和 δ、ε、θ、η、μ(novel PKCs)，δ 和 ε 等与抑制心肌肥厚有关。DAG和Ca2+激活的PKC还可以激活PKD，然后激活组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC－1)，使端磷酸化HDAC的N端出核来阻断肥大，CaN亦能直接激活HDAC－1。

是生理性的还是病理性的肥厚，取决于刺激信号的强弱和刺激时间，以及激素种类，和激活途径是通过P110 a还是P110γ。同时没有过度表达Gq的心脏，心肌细胞会快速凋亡，没有出现肥厚。说明Gq/PLC/Ca2+/PKC途径在心肌凋亡中亦有重要的意义。

2.2.2 PKC/MAPK 途径

丝裂原活化蛋白激酶通路MAPK，属酪氨酸激酶系统。有5条通路:①ERK1/2，P42/P44MAPK;②ERK3/4;③SAPK(应激活化蛋白激酶)或叫c－jun N末端激酶(JNK);④P38MAPK;⑤ERK5/BMKI。3个级联反应:MAPKKK、MAPKK、MAPK。不同的通路功能不同，例如调控生长、分化、炎症、凋亡等等。在此过程中，PKC激活 MEKK1－4后，使MEK4－7和MEK1/2活性提高，MEK4－7直接激活JNK1/2/3，然后MEK1/2激活ERK1/2;PKC还可以通过激活Ras系统，激活 Raf、MEK1/2，最后激活 ERK1/2。PKCa参与此过程，PKCa可直接激活ERK1/2，促使心肌肥厚。运动训练可通过此途径刺激a肾上腺素分泌，通过PKC途径刺激ERK的升高，促使心肌肥厚。

生理性肥厚和病理性肥厚的区别在于后者可持续激活MAPKs、P38 MAPK和JNK，而前者很少，抑制P38MAPK可使CaN－NFAT表达升高，从而抑制心肌肥厚。MAPKs的表达具有时间依赖性。有研究表明在一次剧烈运动后MAPK增加，12周大鼠心肌肥厚后的运动则没有差异，说明MAPK在生理性肥厚的建立时有作用而建立之后作用不大。

2.2.3 PKC/NF —κB

核因子κB(NF－κB)是一个多功能的转录因子，激活后可促进细胞因子、趋化分子、粘附分子的转录。NF－κB是心脏疾病的中间调节因子，与心肌肥厚、心脏重塑等有关。ET、Ang－II和PE能提高NF－κB的活性，促使心肌功能发生改变。

PKC亦可直接激活NF－κB。PKC/NF－κB途径与细胞生长、代谢、凋亡、恶变等有密切关系。但具体机制尚未明确。

3 运动性心肌肥厚中PKC亚型的作用

3.1 运动性心肌肥厚的形成

运动员在适宜运动负荷影响下，心脏可在形态结构、代谢功能方面都产生肥厚性适应，心肌细胞内高尔基复合体增多，肌质网粒、横管系统发达、核糖体和糖原增多等，使得心脏的泵血功能加强、耗氧量降低、能量利用率提高、心肌有氧氧化与能量产生增多、心力储备和内分泌功能增强。通常认为这种肥厚是生理性的，是有利于身体健康的。但随着运动猝死和运动员由于心脏问题提前退役的报道越来越多，研究进一步发现随着运动的强度的增大，肥厚的心脏可能出现一些不可逆的病理性变化，可能与缺血、缺氧和心肌的凋亡有关。亦有可能运动者本身是肥厚型心肌病患者，运动作为一个影响因素，导致此类患者在运动中后猝死。

3.2 PKC亚型的作用

PKC参与心肌细胞生长、分化和心肌肥厚信号传导的关键过程。心肌细胞是生理性肥厚还是病理性肥厚，取决于PKC亚型表达、磷酸化的程度和定位。

3.2.1 PKC a

研究表明，心肌肥厚和心力衰竭等心脏疾病均可刺激PKC a、PKCβ上调。在低压低氧环境下，右心室的肥厚依赖于PKCa的调节。通过对新生大鼠腺病毒转染刺激PKCa表达，并激活细胞外调节激酶ERK1/2，与心肌肥厚呈显著相关性。在体内实验的时候只有PKCa抑制剂有抑制心肌肥厚的作用，其余亚型作用不大。在压力超负荷所产生的心肌肥大和心衰中，用血管紧张素转化酶抑制剂可以抑制PKCa转位，出现心肌细胞收缩功能增强。耐力训练可使心肌细胞上PKCa的表达和磷酸化增强，并促使PKC通过VGCC(L－型电压门控钙通道)调节钙调蛋白。一次运动之后PKCa升高，是心肌适应性的反应，多次运动适应之后PKCa下降，对心肌起到了保护作用，减少了病理性肥厚。运动后即刻和运动后24小时，PKCδ、a、ε均上升。猜测PKCa的作用是通过调节钙离子的释放和β肾上腺素受体来改变心肌收缩能力。激活PKCa能激活蛋白磷酸抑制因子－1，使蛋白磷脂酶PP－1的活性增加，去磷酸化的受磷蛋白增加，钙离子ATP酶(SERCA－2)，肌浆网钙离子释放下降，因此心肌收缩力降低。

3.2.2 PKCβ

PKCβ的过度表达可促使小鼠心肌肥厚，但不是独立的致病因素，敲除此基因的小鼠心肌细胞中PKCβ含量较少，不能缓解心肌肥厚，也有一种可能就是PKCβ在人身上的重要作用在小鼠身上被另外一种亚型所替代。心肌肥厚和心力衰竭的模型中，PKCβ活性和表达增加，其变化与时间呈相关性。PKCβ有两个的结构β1和β2，PKCβ2与心功能不全相关，PI3活化后通过 Akt下调 PKCβ2的表达，能抵制 PKCβ2对心肌的负作用。研究发现一次运动之后PKCβ1下降，长期运动之后PKCβ1、β2均没有变化，猜测PKCβ1对心肌有营养作用，β2在即刻运动后则是相反的作用。原因可能是与PKCβ2使CtnI threonine－144磷酸化，从而抑制了CTnC与钙离子的亲和力，从而使心肌收缩力下降。

3.2.3 PKCδ

PKCδ在心力衰竭和缺血再灌注的大鼠心脏上表达。PKCδ可调节心肌细胞的舒缩功能和坏死，抑制心肌细胞骨架的破坏，并介导由缺血再灌注时的细胞凋亡，并可能介导心肌肥厚转向心肌凋亡。目前认为小剂量的PKCδ对心肌有保护作用，而大剂量的PKCδ对心肌却造成细胞骨架的损伤。有研究发现PKCδ在一次运动之后心肌细胞膜上表达和磷酸化PKCδ低水平增加，有利于心肌细胞的适应，7天运动之后磷酸化PKCδ下降，能减少细胞骨架的损伤，对心肌起到保护作用。其机制可能与调节线粒体的K+通道有关。高胆固醇饮食使猪的冠状动脉平滑肌细胞上PKCε、PKCβ2表达增高，以75%最大摄氧量运动16周后，雄性猪的冠脉上PKCβ1、δ、ζ均上升，雌性猪无变化，PKCβ2与高血糖和糖尿病相关，PKCε升高可刺激NIH3T3细胞，两者均对血管有破坏作用，相反，PKCβ1、δ、ζ对血管有保护作用，且实验研究发现PKCδ和雄性激素有很高的相关性。PKCδ介导心肌细胞凋亡，caspase对PKCδ的激活可能起到了正反馈作用。用ET－1、AngII培养肥大心肌细胞凋亡实验发现，肥大心肌细胞的凋亡率高于正常细胞，PKCδ的抑制剂rottlterin可以轻中度肥大细胞的凋亡，正常细胞不受影响，说明肥大的心肌细胞凋亡敏感性增加，PKCδ参与ET－1诱导的肥大心肌细胞向凋亡的转化，和正常心肌的凋亡无关。

3.2.4 PKCε

PKCε是公认的潜在心肌保护因子。在心肌肥厚的过程中，有抑制Gq的作用，是心脏生理性肥厚的调节因子。心肌肥厚和心力衰竭等心脏疾病PKCε优先活化和上调。PKCε和PKCδ能显著下调心肌细胞肌浆网Ca2+ATP酶(SERCA2)基因表达。在调节心肌收缩，离子通道，心肌肥厚和缺血预处理中有重要的作用。Kawamura等报道IPC(反复短暂的缺血发作可以使心肌在后续的持续性缺血中得到保护，从而减少心肌梗死的面积)大鼠心脏中存在PKCε和δ转位，而在其他整体大鼠心脏实验中可见 PKCa、β和ε转位，在缺氧预适应的新生大鼠心肌同样得到类似的结果。成年大鼠心脏中存在的主要PKC亚型是ε，平时大部分ε存在于胞浆，心肌肥厚的刺激因素干预后迅速出现ε移位、激活。当细胞受到AngII刺激时，激活PLC和DAG等并使Ca2+增加激活PKCε，其可磷酸化AE3胞质区的丝氨酸67，诱导阴离子交换(Na+依赖的Cl－HCO3－交换)增加，促进心肌肥厚进展。甲状腺素T3则可以减少PKCε的表达并减少AngII引起的PKCε的增多，却对其他亚型的PKC无影响。PKCε并不是心肌肥厚的必要条件。Kilts等观察了在人心房组织中3种不同Gaq偶联受体(GPCR)兴奋下PKC各亚型的激活情况，结果发现，无论是长期还是短期刺激GPCR，都只激活PKCε和PKCδ，并在Gaq刺激下PKCε和PKCδ向质膜移位，PKCδ同时还向线粒体再分布，提示人心房中参与GPCR介导的肥厚信号途径的主要PKCε和PKCδ。Porter等研究发现，新生大鼠心室肌中ε、δ两种PKC过度表达均可下调SERCA2的基因表达，认为ε、δ可能是互补的作用。从心肌肥厚向心力衰竭过渡时，PKCε有保护作用，亦可促进心衰形成，具体的作用机制还不清楚。运动后即刻、24小时、长期运动后ε上升，可能与NO的信号传导有关。何华等发现ε的下游蛋白aBC、网格蛋白1异构体6、蛋白质 Loc28126、未命名蛋白质(65530/5.95)、另一种未命名蛋白(37847/5.55)与POH形成有关，线粒体RPS27、MLC－2、sipa－1蛋白、Trim347参与心力衰竭进展，MAD1和Lyn A蛋白与肥厚逆转有关。

3.2.5 PKCζ

前研究对PKCζ的研究甚少。有些研究显示PKCζ与成纤维的增生有关，其机制可能与钠钾ATP酶的活性有关。运动后，hi－FGF－2通过激活PKCε和a对心肌产生保护作用，同时还能刺激PKCζ和P70s6激酶升高，PKCζ可以调控心肌肌原纤维蛋白的磷酸化和去磷酸化，并调节P70s6激酶，形成心肌肥厚。长期慢性运动后，冠脉上PKCζ可升高，对心肌有保护作用。

3.2.6 PKCθ

我们知道，CaN激活NFAT3去磷酸化后，转位入核，信号传递激活GATA4，促使肥厚，Cain为生理性的钙调磷酸酶CaN的抑制剂，长期耐力运动之后，Cain蛋白和基因表达增高，猜测其发挥了抑制心肌肥厚的作用，可能是心肌生理和病理肥厚的分子机制之一。有研究发现CaN和PKCθ有协同活化JNK，刺激IL－2的表达，促进肥厚的作用。

3.3 机械牵拉PKC途径

心肌细胞的机械牵拉也可以对信号传导有作用。如垂直牵拉可以激活AMP依赖的蛋白激酶A;平行牵拉可以激活PI3K，PKC和ERK1/2;搏动牵拉可以使ERK1/2、应激蛋白激酶、P38MAPK、P125FA等磷酸化。PKC还参与心肌细胞拉伸的重新排列过程。血液流动时对内皮细胞的剪切力作用可以激活PKC途径，释放ET－1，ET－1和ETB结合释放NO，和PKC的细胞内信号传导等共同发挥第二信使的作用，激活AP－1(C－Jun/C－fos)，最终调节基因表达。容量超负荷的时候早期可激活PKCa、ζ、δ，促进心脏肥厚。

3.4 心肌预刺激PKC保护机制

心肌缺血后适应可使PKC表达增加，减少心肌损伤;穴位电刺激可通过激活PKC途径，保护过度训练疲劳大鼠的心肌;预热处理心肌保护作用中，激活PKC信号转导通路机保护缺血心脏;短期中等强度运动训练通过激活PKC对L/R心肌有保护作用;在低氧预处理延迟心肌保护中钙网蛋白表达升高，可能与MAPK的保护作用有关。原因可能与PKC作用的以下几点效应有关:①可开放ATP敏感性钾(KATP通道)通道，提高心肌的耐力。AngII通过PKC激活心脏Iks。KATP通道有三个同源的磷酸化位点，受PKC激活后，动作电位时程缩短，心肌细胞产生超极化，促进K+外流，抑制缺血后期Ca2+内流，避免细胞内钙超载，减少ATP的消耗，保护心肌。激活K+－ATP酶、Ca2+－Mg2+－ATP酶，通过Na+－Ca2+交换、抑制L型 Ca2+通道，使细胞内 Ca2+减少，保护心肌细胞;②PKC使5’－核苷酸酶的丝氨/苏氨酸残基磷酸化，从而激活5’－核苷酸酶，该酶可降解ATP，促进腺苷的释放，达到保护心脏的作用;③MAPK的保护作用。④PKC上调心脏营养素－1提高心肌细胞存活率。适量的运动可能通过以上的机制保护心脏，但需要进一步实验证实。

4 展望

PKC是一个信号传导的大家族，在心肌肥厚和细胞凋亡中扮演重要角色，可能成为治疗心脏疾病和防治心脏衰老的一个潜在点。PKC亚型转位方式的不同决定细胞效应的不同。目前为止，各亚型转位激活的机制还不清楚。还有一些亚型如PKCε在心肌不同状态时，呈现作用不同。心肌肥厚时，PKCε有利于生理性肥厚的形成，用腺病毒介导的PKCε基因转移却诱发了导致了心肌肥厚和心力衰竭，PKCε可能又介导了左心室收缩功能的降低。因此，PKC家族各亚型与心肌肥厚以及对心脏功能的影响;在心肌肥厚中PKC各亚型转位激活的机制;运动量、运动强度、运动时间等与PKC表达的关系;PKC在运动后变化的趋势;性别和PKC表达;冠状动脉平滑肌细胞和心肌细胞表达是否一致;动物与人的PKC亚型对心脏作用的区别等问题还需要进一步探讨，在改进实验方法提高结果的可信度等方面要进一步研究。

［1］Nishizuka Y.Protein kinase C and lipid signaling for suscellular responses［J］.FASEB，1995，9(7):484 －496.

［2］Sugden PH.Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy［J］.Ann Med 2001，33:611 －622.

［3］Hong Li，Sa Shi，Yi—Hua Sun，et al.Dopamine D2 receptor stimulation inhibits angiotensin II－induced hypertrophy in cultured neonatal rat ventricular myocytes［J］.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology ，2009，36:312 －318.

［4］Gerald W.Dorn，II and Thomas Force.Protein kinase cascades in the regulation of cardiac hypertrophy［J］.J Clin Invest，2005，115(3):527–537.

［5］H.Takahashi，Y.Takeishi，T.Miyamoto，et al.Protein kinase C and extracellular signal regulated kinase are involved in cardiac hypertrophy of rats with progressive renal injury［J］.European Journal of Clinical Investigation，2004，34(2):85 －93.

［6］Gupta S，Purcell NH，Lin A，et al.Activation of nuclear factorkappa B is necessary for myotrophin－induced cardiac hypertrophy［J］.J Cell Biol.2002 Dec 23，159(6):1019 －28.

［7］Hefti MA，Harder BA，Eppenberger HM，et al.Signaling path —ways in cardiac myocyte hypertrophy ［J］.Mol Cell Cardiol，1997，29:2873－2892.

［8］Braz JC，Gill RM，Corbly AK，et al.Selective activation of PI3Kalpha/Akt/GSK－3beta signalling and cardiac compensatory hypertrophy during recovery from heart failure［J］.Eur J Heart Fail.2009，11(8):739 －48.

［9］李 欣，丁树哲，卢 键.耐力训练对衰老小鼠心肌Akt/mTOR信号通路的影响［J］.中国运动医学杂志，2010，29(1):38 －41.

［10］Korzick DH，Hunter JC，McDowell MK，et al.Chronic exercise improves myocardial inotropic reserve capacity through alpha1－adrenergic and protein kinase C dependent effects in senescent rats.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2004，59:1089 －1098.

［11］Motoyuki Iemitsu，Seiji Maeda，Subrina Jesmin，et al.Activation pattern of MAPK signaling in the hearts of trained and untrained rats following a single bout of exercise［J］.J Appl Physiol，2006，101:151－163.

［12］胡亚哲，程邦昌，王和平，等.运动性心脏肥大心肌细胞超微结构改变及意义［J］.中华心血管病，2005，33(l0):936 －939.

［13］郭万刚，余志斌，谢满江.蛋白激酶Cδ可能参与肥大心肌细胞转向凋亡［J］.生理学报，2006，58(3):269 －274.

［14］余志斌，王云英.心肌肥厚过程中PKC的双刃剑作用［J］.生理科学进展，2007，38(4):339－342.

［15］何 华.2006.心肌肥厚、肥厚逆转和慢性心力衰竭心肌中PKCε信号复合物的蛋白质组学研究［D］.中国协和医科大学博士学位论文.

［16］Zhi－Sheng Jiang，Ge－Bo Wen，Zhi－Han Tang，Wattamon Srisakuldee，Robert R.Fandrich，and Elissavet Kardami.High molecular weight FGF－2 promotes postconditioning－like cardioprotection linked to activation of the protein kinase C isoforms Akt and p70 S6 kinase［J］.Can.J.Physiol.Pharmacol.2009，87:798–804.

［17］M.Iemitsu，S.Maeda，T.Miyauchi，et al.TanakaGene expression profiling of exercise－induced cardiac hypertrophy in rats［J］.Acta Physiol Scand，2005，185:259 －270.

［18］Villalba M，Altman A.Protein kinase C －theta(PKC theta)，a potential drug target for therapeutic intervention with human T cell leukemias［J］.Curr Cancer Drug Target，2002，2(2):125 －137.

［19］H.Morawietz，A.H.Wagner，M.Hecker，W.Goettsch.Endothelin receptor B－mediated induction of c－jun and AP－1 in response to shear stress in human endothelial cells［J］.Can.J.Physiol.Pharmacol，2008，86，499 －504.

［20］Emmanuelle Sentex，Xi Wang，Xueliang Liu，et al.Dhalla.Expression of protein kinase C isoforms in cardiac hypertrophy and heart failure due to volume overload［J］.Can.J.Physiol.Pharmacol.，2006，84，227 －237.

［21］Braun M.U.，LaRosee P.，Simonis G.，et al.Regulation of protein kinase C isozymes in volume overloadcardiac hypertrophy.Mol.Cell.Biochem，2004，262:135 －143.

［22］杨 翼，李章华，何金森.穴位离子导入对耐力训练大鼠心肌蛋白激酶 C表达的影响［J］.中国运动医学杂，2005，24(1):25－29.

［23］王 斌，罗炳德，邹 飞.预热处理对缺血心肌的保护作用及蛋白激酶C信号转导通路机制［J］.生理科学进展，2003，34(4):336－339.

［24］侯云英，范秀珍，马志勇.短期运动对大鼠缺血/再灌注心肌的保护作用［J］.基础医学与临床，2007，27(12):1357－1359.

［25］徐菲菲，付 艳，刘凤英，等.在低氧预处理延迟心肌保护中钙网蛋白表达升高［J］.生理学报，2006，58(6):536－546.

［26］Tetsuji，Miura，Akihito，et al.Adenosine and preconditioning revisited［J］.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，1999，26:92 －99.

［27］Jundong Jiao，Vivek Garg，Baofeng Yang，et al.Protein Kinase C—Induces Caveolin－Dependent Internalization of Vascular A-denosine 5－Triphosphate– Sensitive K+Channels［J］.Hypertension，2008，52(3):499 －506.

［28］符史干，董战玲，翁启芳，等.PKC上调心脏营养素－1促进心肌细胞的存活率［J］.心脏杂志，2006，18(4):406 －409.

［29］高玖鸣，宋昌旭，张军腺，等.病毒介导的心肌蛋白激酶Cε基因转移导致心肌损害［J］.生物医学工程与临床，2006(4):246－249.

Advance of PKC Signaling Pathway in Exercise－induced Cardiac Myocyte Hypertrophy

LIU Hua，YANG Yi
(Sports Health＆Sciences School，Wuhan Sports University，Wuhan Hubei，430079)

Myocardial hypertrophy is a compensatory response after the heart stimulation.Myocardial physiologic hypertrophy can improve heart function，but pathological hypertrophy may cause cardiovascular disease as onset of arrhythmia and death，and also one of the causes of sudden death in athletes.The clearing mechanism of exercise－induced cardiac hypertrophy can provide a theoretical basis for the protection of athlete’s heart.So far，formation of myocardial hypertrophy signaling pathways includes PKC，protein kinase B(Akt)，calcineurin(CaM)，activation of the mitogen－activated protein kinase MAPK，tyrosine kinase receptor gp130/STAT，and the stretch of sensitive ion channels and cytoskeletal etc..The PKC pathway is the regulation of myocardial cell growth，differentiation and hypertrophy in the process of signal transduction pathway of key links.Myocardial cells through Gq/PLC/Ca2+/PKC，PKC/MAPK，PKC/NF kappa B related pathways induce activation of late response gene to myocardial hypertrophy.In the process of movement，formation of physiological hypertrophy makes Akt/mTOR the pathway.Myocardial cells to mechanical stretch are also available through PKC signal transduction induce hypertrophy.The PKC includes 13 subtypes，and each subtype on cardiac function is a.PKCa repeatedly after exercise myocardial protective effect;PKC beta 1 on myocardial may have a protective role，and beta 2 is the opposite effect;PKC Delta in favor of myocardial cell adaptation;PKC E on the myocardial protective effects also may have the opposite effect;PKC zeta induces myocardial hypertrophy.

PKC;myocardial hypertrophy;signal transduction;movement

G804.5(R87)

A

1003-983X(2011)06-0676-05

2011-10－05

国家自然科学基金(30700388)、湖北省教育厅科研计划项目(Q20083303)

柳 华(1981－)，女，湖北黄冈人，助教，研究方向:运动医学研究和应用.

武汉体育学院健康科学学院，湖北武汉430079