NIPA系温敏凝胶的制备及应用研究进展

李富兰，周雪松，颜 杰，张承红

(1.四川理工学院材料与化学工程学院，四川 自贡 643000；2.中橡集团炭黑工业研究设计院，四川 自贡 643000)

温敏凝胶是指其体积能响应温度变化而发生变化的高分子水凝胶。当温敏凝胶在水或水溶液中溶胀时，随着温度改变其体积发生不连续的变化，在某一临界温度附近，随温度的微小改变，其体积会发生突跃性变化。目前，研究最为广泛的温敏凝胶是热缩型的N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)系水凝胶。自1984年Hirokawa等[1]发现聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝胶具有温度敏感特性以来，NIPA系凝胶引起了人们极大的兴趣。PNIPA水凝胶的低临界溶解温度(LCST)约为33.2 ℃，接近人体温度，可广泛应用于药物缓释、物料分离、酶的固定、生物医学材料等领域。Tanaka[2]及Ilman等[3]从热力学角度对温度刺激响应性水凝胶的体积相转变行为进行了系统的研究，将诱导水凝胶体系发生相转变的分子间相互作用归纳为4类：疏水作用、范德华力、氢键、离子间作用力，并探讨了离子化对这些作用力的影响。Tanaka等通过测定聚合物链的持续长度b和有效半径a之比(代表聚合物链的刚性)与敏感性之间的关系，提出以半经验参数s作为有无敏感性的判断依据。事实上，自NIPA系温敏凝胶问世以来，还没有哪一种理论可以完美地解释其温敏机理，这一领域尚待深入探索。作者在此综述了NIPA系温敏凝胶的制备和应用研究进展，以期为温敏凝胶的研究工作提供参考。

1 温敏凝胶的制备

传统方法制备的NIPA系温敏凝胶存在响应速度慢、机械强度低等缺陷，为满足应用要求，研究者们通常采用共聚、多孔结构、网络互穿、控制凝胶尺寸等方法改性凝胶。

1.1 共聚

通过共聚引入不同的基团可以改变温敏凝胶的反应速率、弹性模量和LCST等各项性能[4，5]。Salmaso等[6]将NIPA与亲水性的丙烯酰胺共聚制备出LCST为37 ℃的温敏凝胶，相变温度与人体温度非常接近，在生物医学上极具应用前景。史向阳等[7]制备了疏水性的丙烯酸酯及丙烯酸胆固醇酯与NIPA的一系列共聚物，其LCST比均聚的PNIPA低。Chearúil等[8]将可降解基团引入凝胶，不仅改变了凝胶的LCST，还使凝胶兼具生物可降解特性。NIPA单体与离子性单体共聚也会改变温敏凝胶的多种性能[9，10]。Lee等[11]改变NIPA与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸钠(NaAMPS) 的摩尔比制备了一系列温敏凝胶，NaAMPS含量越大，凝胶的LCST越高，溶胀比也随之提高。Hahn等[12]采用不同离子单体与NIPA进行自由基共聚，结果表明，阳离子共聚物水凝胶的LCST 变化不大，但阴离子的引入使凝胶的LCST明显升高，尤其在NaCl溶液中相分离现象非常突出，表明阴离子共聚物网络对水的亲和力增加。目前研究较多的也主要是阴离子型水凝胶。

1.2 多孔结构

制备具有相互连接孔结构的水凝胶，使溶剂的吸收或释放通过孔洞对流而不是扩散产生，会对水凝胶的溶胀性能及溶胀(退溶胀) 动力学行为产生很大影响[13]。Zhuo等[14]以聚乙二醇(2000～6000)作为致孔剂制备了多孔结构温敏PNIPA水凝胶，凝胶的退溶胀速率和溶胀速率都明显加快，而且多孔结构为药物包埋等实际应用提供了便利。Zhang等[15，16]采用相分离技术，在蔗糖和葡萄糖水溶液中进行聚合/交联，通过热诱导溶剂和聚合物发生相分离制备多孔结构凝胶，结果表明，此类凝胶可在几分钟内快速响应，而且因聚合物链在混和溶剂中能够更充分地扩展，使凝胶具有很高的膨胀比。不过，由于孔洞塌陷后相互粘连，通常多孔凝胶再溶胀速率比退溶胀速率慢得多。

1.3 网络互穿

互穿聚合物网络技术(Interpenetrating polymer network，IPN)是指由两种或两种以上聚合物通过网络互穿缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金。交联作用加上IPN的特殊结构可使凝胶产生特殊协同作用并具有较高的机械强度。

Chen等[17]制备聚N-异丙基丙烯酰胺/羧甲基纤维素(PNIPA/CMCS) 的网络互穿凝胶，发现引入CMCS对PNIPA的LCST没有影响，这与接枝共聚明显不同，证明此网络互穿凝胶里两种物质相对独立，因此各自的特性得以保存。de Moura等[18]由异丙基丙烯酰胺和海藻酸钙制成网络互穿凝胶，力学性能得到改善而且LCST为37 ℃，接近人体温度，医学前景看好。刘冰等[19]制备出PNIPA和魔芋葡甘聚糖(KGM)的新型IPN凝胶，当外界温度从20 ℃迅速转变为37 ℃时，凝胶在5 min内快速收缩，温敏性大大提高，而且由于KGM的引入，使得该IPN凝胶具有很好的可降解特性。

1.4 凝胶尺寸

凝胶尺寸越小响应速率通常也越快，凝胶尺寸还可影响凝胶的LCST、溶胀率等。目前，微凝胶是温敏凝胶的一个研究热点。Pelton等[20，21]首先报道了温敏PNIPA微凝胶的制备与表征。Tanaka等[22]研究表明，水凝胶溶胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线性尺寸的平方呈正比，即τ∝R2/D。其中τ为水凝胶溶胀或去溶胀的特征时间，R为水凝胶的线性尺寸，D为水凝胶的协同扩散系数。

Chia等[23]引入亲水性的丙烯酸(AA)和NIPA制备了平均直径200～500 nm的微凝胶。Sahiner[24]采用微乳聚合技术合成了具有高分散性的核壳结构纳米温敏凝胶，颗粒直径在50～150 nm。

1.5 其它

Zhang等[25]以丙烯酸(AA)和NIPA制备了P(NIPAM-co-AA)梳型结构水凝胶，这是一种特殊的共聚方式，其接枝链的疏水相互作用产生多个疏水核，大大促进了交联链的聚集，凝胶退溶胀速率明显加快。Strachotová等[26]采用冷冻法制备凝胶，由冰晶充当致孔剂，同时掺杂硅，使孔洞结构得以支撑。孔洞结构有助于排挤水分，硅的加入避免了孔洞坍陷后的粘连，因此凝胶响应速率极快，只需6 s便能实现72%的溶胀或去溶胀，实现完全的去溶胀或平衡溶胀也仅需14 s，并且该凝胶的重复可逆性极佳。除化学方法外，辐射法也是制备温敏凝胶的常见方法[27]，辐射法无需使用化学引发剂和其它化学物质，且射线穿透力强、分布均匀，可通过调节辐射剂量和剂量率来控制反应的速率和程度。El-Mohdy等[28]以辐射法配合使用致孔剂制备了PNIPA凝胶，结果表明，温度高于LCST时制备的凝胶，其平衡溶胀率最高可达300～400，明显优于温度低于LCST时制备的凝胶。

2 温敏凝胶的应用

2.1 药物缓释

药物控制释放就是根据患者身体状况的变化来实现药物的可控释放。当人体受疾病困扰时，所需药物就释放出来；当病情好转时，药物就被封闭。药物缓释体系相对于传统的给药，具有无可比拟的优越性：(1)可根据医疗需要控制药物进入的区域及释放量；(2)尽量减轻整个系统对组织的有害作用；(3)减少药物投入量，即提高药物释放和吸收的效率。

PNIPA系凝胶的LCST接近于体温，可以通过温度调节来实现对药物的吸附和释放，是目前研究最广泛的温敏凝胶。近年来，PNIPA系凝胶在药物控制释放方面已有许多研究报道[29，30]。

利用NIPA系温敏凝胶对药物进行控制释放主要有2种模式：(1)当环境温度低于LCST时，凝胶溶胀吸附药物，当环境温度高于LCST时，药物随凝胶的收缩而快速释放。(2)“开-关”模式。在NIPA系水凝胶中引入疏水组分，当环境温度高于LCST 时，水凝胶表面形成薄而致密的皮层，阻止凝胶内部的水和药物向外释放，此时水凝胶处“关”的状态；当环境温度低于LCST时，皮层溶胀消失，水凝胶处“开”的状态，内部的药物以自由扩散的方式向外快速释放，此即药物控制的“开-关”模式。第一种模式存在的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时，包含在内部的药物也会向外扩散，而升温后水凝胶迅速收缩药物又释放太快，不能达到所希望的控释要求。因而这种释药模式已基本被第二种模式替代。

Dong等[31]将对胃有刺激作用的吲哚美辛包埋于pH值和温度双重敏感性的水凝胶中，发现在pH=7.4的介质中药物的释放比pH=1.4的介质中更快，减少了药物的副作用而达到定向释放的目的。

琚正川等[32]采用乳液聚合法合成出NIPA与DADMAC的共聚物凝胶微球，相变温度约31 ℃。他们将氟呱酸包埋于该凝胶中，发现微量阳离子型单元DADMAC的引入对药物的吸附和释放有较大的影响，DADMAC量越多，吸附的氟呱酸药物也越多，同样，在LCST附近，温度的变化也对药物的释放影响很大。

2.2 物料分离

NIPA系水凝胶还可应用于物质的富集与分离。

NIPA系温敏凝胶在LCST附近，随温度的微小改变，其体积的变化会发生突跃，变化的幅度可达数倍至数十倍。由于这种膨胀和收缩发生在相当窄的温度范围内，人们可以利用这一温度释放预先溶胀在凝胶中的物质，在LCST附近反复升温或降温，使水凝胶反复选择性地吸收和释放，从而达到分离的目的。

利用温敏凝胶对生物分子溶液进行浓缩分离有着突出的优点：(1)水凝胶容易再生，可以反复使用；(2)耗能少，不需要高温高压；(3)不会使蛋白质发生变性或中毒，有利于生物物质的分离以及稀溶液的分离；(4)可根据被浓缩分离的生物物质的尺寸和性质设计凝胶的交联密度或单体结构；(5)分离的效率高。

Fukuoka等[33]用温敏凝胶提取镉离子，结果表明5 ℃下温敏凝胶的提取效率非常高。Tokuyama等[34，35]成功地将温敏凝胶应用于金、铟等金属离子的分离。Morisada等[36]将温敏凝胶应用于吸附蛋白质。Zhuang等[37]采用温敏聚(N-异丙基丙烯酰胺-2-丙烯酰胺-2-甲基磺酸丙酯)水凝胶浓缩牛血清蛋白溶液，分离效率达80%以上。

2.3 活化酶的固定

近年来酶的固定化技术得到了较大发展，为酶制剂的应用创造了有利条件。固定化酶最显著的优点是在保证一定酶活力的前提下，反应产物易于分离，酶的稳定性增加且能重复使用。水凝胶与酶结合后，利用两者的优点可实现对反应的控制，并可进行动力学研究及电化学分析。将酶固定于水凝胶中，酶可以随着温度在LCST附近的升降和凝胶的消溶胀与重新溶胀，使反应中断或接通，起到“分子开关”的作用。

Hoshino等[38]在碱性条件下将淀粉酶固定在NIPA和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物上，分别测量固定化酶和自由酶对淀粉溶液的糖化作用，发现固定化酶的活性保存了90%，比传统固定化方法所得固定化酶的保留活性要高，并且使用后可以通过离心从产物中分离复原，能够重复使用。Liu等[39]研究了在PNIPA上固定糜蛋白酶，通过调节体系温度实现酶活性的开关。Komori等[40]采用酶修饰电极在PNIPA凝胶上固定糜蛋白酶，并且通过调节体系温度来实现酶活性的开与关。

2.4 机械方面

由于温敏凝胶在外界温度变化时体积发生突变产生机械能，可以实现化学能和机械能的直接转换，从而开发出以凝胶为主体的化学阀、驱动器、传感器、药物控制释放系统、分子分离系统等机械产品。

陈莉等[41]选择综合性能较好的光二次聚合温敏凝胶设计了流体控制模型，结果表明用此类强度较高的凝胶制作温敏机械阀门具有较高的可行性。唐俊等[42]采用自由基聚合的方法合成了PNIPA水凝胶，该水凝胶可作为微流控系统中的微控阀直接使用。

2.5 生物医药材料

由于温敏凝胶随温度变化能快速吸收和释放水，可应用于生物医用材料。但是，人工合成的温敏凝胶的生物相容性不如天然材料，并且聚合物中缺少与组织细胞亲和的基团，通常需要对其进行改性。Annaka等[43]将PNIPA以共价键形式固定在聚苯乙烯板(TCPS)表面进行细胞培养。37 ℃下，细胞在TCPS表面吸附聚集，此时TCPS显示疏水性，当温度降至32 ℃时，TCPS显示亲水性，接枝有PNIPA的TCPS体积大大膨胀，整体细胞群在保持细胞间连接状态下以片状形态脱附。Ibusuki等[44]将PNIPA接枝到明胶上，其接枝物不仅保有温敏特性，还具备良好的生物相容性，因此用于可注射型支架具有一定的优越性。

3 结语

NIPA系温敏凝胶是近年来备受关注的一种新型智能材料，由于其性能独特而具有广阔的应用前景，国内外研究者对NIPA系温敏凝胶的敏感机理和实际应用做了大量探索。人们期待在不久的将来，制备出响应更灵敏、生物相容性更好的NIPA系温敏凝胶，从而能以更优异的性能在化工、医学、生物、材料等各个领域发挥重要作用。

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