腹膜透析患者重组人红细胞生成素抵抗原因与对策

刘会霞 刘保良 张俊霞 王丽敏

重组人红细胞生成素(rhEPO)是目前治疗肾性贫血的首选药物，其疗效显著，在腹膜透析患者中应用rhEPO治疗贫血已成为一项常规治疗措施。大多数患者应用后血红蛋白及红细胞压积于2周至2个月内即能达到靶目标值(Hb达110～120 g/L，Hct达0.33～0.36)［1］，其运动能力、认知能力、生活质量、睡眠功能、氨基酸水平及营养状况都有所改善，但仍有5%左右的患者对rhEPO治疗无反应或疗效差［2］。研究发现，铁缺乏、感染/炎症、营养不良、铝过负荷、继发性甲状旁腺机能亢进等均可引起rhEPO抵抗。目前学者们将重组人红细胞生成素抵抗定义为:在体内铁储备充足情况下，静脉给予450 U·kg-1·周-1，或皮下给予300 U·kg-1·周-1的rhEPO 4～6个月，不能达到Hb/Hct的靶目标值或在此剂量下不能保证目标值。为了提高治疗效果和节约昂贵的医药资源，应该了解影响rhEPO敏感性和反应度的临床因素并且采取相应的措施，可以大大改善患者对rhEPO的反应性，纠正腹膜透析患者贫血状况，对提高其生活质量有重要意义。本文就rhEPO抵抗的原因和治疗对策做一介绍。

1 铁缺乏

缺铁是慢性肾衰患者贫血的第二位原因［3］。据统计，慢性肾衰患者中21%～76%存在铁缺乏［4］，在美国终末期肾病接受rhEPO治疗的患者，有＞50%存在铁缺乏［5］。多种因素造成慢性肾衰患者缺铁:(1)摄入不足及吸收障碍。(2)丢失过多:如检验抽血，某些患者大便潜血等。(3)需要量增加。由于rhEPO治疗时大量造血致铁需要量增加，如患者本身的铁储存量不足或这些铁不能迅速从储存处转运到骨髓，治疗效果会很差，因此在rhEPO治疗早期需同时补充足够的铁剂，充分补铁不但能显著提高rHuEPO的疗效，而且还能节省EPO用量［6］。

对于多数患者来说，口服铁剂可以有效地纠正铁缺乏，但透析患者肠道对铁的吸收减少，采用口服补铁约有10%～60%的患者不能满足红细胞生成的需要［7］，用药后不但胃肠道反应发生率较高，患者依从性差，而且与其他用药如含钙的磷结合剂、抗生素等相互作用也影响其吸收［8］。对口服铁剂吸收较差的患者，可采用肠道外补铁，静脉铁剂具有生物活性，可被迅速动员和释放入巨噬、单核细胞系统，并立即为红细胞的生成所利用，但应警惕过敏反应发生。

2 感染/炎症

细菌、病毒、结核感染都可能引起rhEPO抵抗，这已经被大量实践所证明。感染能够阻滞网状内皮系统，妨碍铁的运转而加重贫血;另外感染还可直接抑制骨髓造血［9］。腹膜透析患者由于年龄偏大，原发疾病中糖尿病肾病最常见，而且营养状态较差，加上操作不规范，容易发生腹膜炎;另外，长期腹透患者体内存在的微炎症状态，也是引起难治性贫血的重要原因。C-反应蛋白(CRP)、炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)常作为炎症状态的标记物，高CRP可导致EPO抵抗［10］。促炎性因子通过干扰铁代谢，抑制红细胞生成素产生，抑制骨髓对外源性促红细胞生成素的反应而加重贫血［11，12］。有研究发现抗TNF-α药物己酮可可碱可以抑制炎性细胞因子产生，可用于调节炎性细胞因子造成的rhEPO抵抗［13］。

3 透析不充分

腹膜透析不充分时，血中尿毒症毒素清除不佳，一些毒素易引起溶血，另外，干扰红细胞中磷酸戊糖旁路系统的活性，使谷胱甘肽减少，不能清除体内过氧化物，加重贫血，这些均影响肾性贫血的纠正。根据患者的尿素清除指数、蛋白分解率及残余肾功能等及时调整透析方案，多数患者存在透析剂量不足，此为导致透析不充分的主要原因之一，故首先应增加至足够的透析剂量，从而提高透析充分性。

4 铝过负荷

引起铝过负荷主要原因是磷络结合剂中铝离子经肠道吸收所致。有报道指出，口服铝离子凝胶及枸橼酸制剂可能导致严重的铝中毒。铝离子对血红蛋白的合成有一定抑制作用，主要是干扰铁离子转运及降低铁离子利用，抑制铁代谢和血色素合成酶，铝和铁代谢的反应也会导致 EPO抵抗［6］。应用去敏铁可以纠正铝过负荷引起的rhEPO抵抗。

5 继发性甲状旁腺机能亢进

继发性甲状旁腺机能亢进是慢性肾衰常见的并发症。甲旁亢时对rhEPO抵抗，甲状旁腺激素(PTH)直接抑制红细胞生成;PTH还能抑制红细胞Na-K-ATP酶活性，抑制红细胞糖酵解，干扰能量代谢，使红细胞寿命缩短［2］;此外，高PTH血症可增加红细胞膜的渗透性，改变红细胞膜稳定性，加速溶血导致长期慢性溶血、伴发纤维性骨病所致的骨髓抑制。故慢性肾衰腹透患者一定要注意甲旁亢的纠正，否则会影响贫血的纠正。1，25(OH)2 D3大剂量脉冲治疗能显著抑制PTH的合成，每周2～3次，作用超过10 h，可显著降低血PTH水平。

6 左旋肉碱缺乏

肉碱是哺乳动物能量代谢中必须的物质，对细胞中能量的产生和转运起重要作用，其主要功能是促进脂类代谢。肉碱缺乏可以导致正常红细胞膜脆性增加，使红细胞的寿命缩短［14］;还可引起体内脂肪酸堆积，对细胞功能产生毒副作用，导致细胞内能量缺乏，而出现贫血和营养不良。腹膜透析患者补充左旋肉碱使Hb升高是由于左旋肉碱改善了红细胞膜的脂质代谢，延长了红细胞的寿命［15］，另外肉碱改善细胞营养代谢，患者食欲与精神状态改善有利于造血物质的摄取有关。临床上rhEPO治疗效果差的腹膜透析患者，可以联合应用左旋肉碱，不仅能改善贫血，还可以减少rhEPO用量。

7 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

对于大部分 EPO分泌功能丧失的腹膜透析患者，服用ACEI类药物时，不影响外源性EPO的疗效，但对有部分分泌EPO功能的腹膜透析患者，则可使血清 EPO水平下降［16］，而外源性EPO需要量增加。可能与EPO的生成依赖于肾血流量下降有关，而ACEI药物会增加肾血流量从而抑制 EPO生成，因此停用ACEI类药物。

8 造血原料的缺乏

患者对rhEPO存在抵抗，其原因还可能包括维生素缺乏，特别是叶酸、维生素C、维生素B12缺乏，以防止由于这些造血原料的缺乏而导致的rhEPO抵抗。饮食上鼓励患者摄入富含铁、叶酸、维生素 B12等食物如:动物肉类、肝脏、血以及禽蛋、海带、黑木耳、绿叶蔬菜及水果谷类等。治疗上除充分补充铁剂外，还应注意予以补充叶酸、维生素C、维生素B12等。

9 给药方式

rhEPO 的给药方式，分皮下注射、静脉注射、腹腔内给药。腹膜透析患者腹腔内给药时rhEPO吸收量有限，生物利用度低仅为皮下注射的1/10～1/5，故临床很少采用。现在一般都用皮下注射，最佳给药频率为 2～3次/周，剂量在 100～150 U·kg-1·周-1即可。就rhEPO产生的疗效而言，皮下给药优于静脉给药，因rhEPO的疗效与其有效血浓度维持时间相关，皮下注射时药物半衰期较静脉注射显著延长(静脉给药为4～13 h，皮下注射为24 h)，因此皮下给药较静脉给药可减少约14%～25%的促红素用量［17］，而发挥最大疗效。

总之，对rhEPO抵抗产生原因进行系统细致分析，有针对性采取合理的预防治疗措施，可提高治疗效果，纠正腹膜透析患者肾性贫血，对提高患者的生活质量、改善生存率有重要意义。

1 郑红光，关欣，杨志蕃，等.大剂量重组人红细胞生成素治疗腹透患者肾性贫血的短期效果观察.中国临床康复，2003，7:1872.

2 吴建平，郭树龙，沈世忠，等.CAPD的内分泌激素与rHuEPO疗效的相关性.中国中西医结合肾病杂志，2003，4:218-220.

3 张建荣，耿燕秋，张承英，等.静脉补铁改善老年血液透析患者肾性贫血的临床分析.中国血液净化，2007，6:156-157.

4 林沁，陈淑娇.庄永泽.静脉补铁对肾性贫血促红细胞生成素的治疗效果.临床肾脏病杂志，2006，6:102-104.

5 王海燕，王梅，李晓玫，等主译.慢性肾脏病及透析的临床实践指南.北京:人民卫生出版社，2003.293-306.

6 程卫，李钟声.促红细胞生成素治疗肾性贫血的进展.透析与人工器官，2008，19:19-22.

7 曹聪，张伟君.氢氧化铁蔗糖复合物配合促红细胞生成素治疗慢性肾功能不全贫血疗效探讨.河北医学，2008，14:937-939.

8 陈秀萌，汪华林，梁卓寅.血液透析患者营养不良的防治.实用诊断与治疗杂志，2007，21:670-672.

9 陶雅非，任东升.慢性肾衰病人应用rHuEPO疗效不充分原因临床分析.河南医药信息，2002，10:18-19.

10 刁秀竹.血液透析患者高C-反应蛋白对促红细胞生成素敏感性的影响.安徽医药，2006，10:932-933.

11 Marcus RG，Cohl E，Uribarri J.Protein intake seems to respond to increases in Kt/V despite baseline Kt/V greater than 1.2.Am J Nephro1，1999，19:500-504.

12 Kalantar-Zadeh K，McAllister CJ，Lehn RS，et al.Effect of malnutrition-inflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients.Am J Kidney Dis，2003，42:761-773.

13 陈婷.单核因子与终末期肾脏并发症.国外医学泌尿系统分册，2004，24:254.

14 申玉兰.补充左旋肉碱对肾性贫血的影响.临床和实验医学杂志，2007，6:80-81.

15 Gol per TA，Ahmad S.L-carnitine administrati on to hemodialysis patients:has its time come?Semin Dial，1992，5:94.

16 宋晓辉，刘渤，张淑霞.腹膜透析患者应用ACEI后对EPO疗效观察.中国急救医学，2001，21:278-279.

17 李华伟.促红细胞生成素抵抗的临床因素和对策.临床研究，2007，4:126-128.